Panorama Actual del Medicamento 2000,

Aunque hace ya varias décadas que se habían descrito diferentes formas de necrosis celular, sólo desde la década de 1960 se sabe que existe otro tipo de muerte celular, aparte de la necrosis. La descripción inicial de hallazgos ultraestructurales diferentes a los típicos de la necrosis y sugirieron la existencia de un mecanismo activo predeterminado, que inicialmente fue denominando necrosis por contracción o encogimiento. A pesar de su importancia en la fisiología y fisiopatología, su estudio sólo se retomó a principio de la década de los 80.

Actualmente, se define a la apoptosis como un proceso de muerte celular activo, controlado genéticamente, que elimina células no necesarias o dañadas. Constituye un procedimiento de autodestrucción celular que ocurre como parte del desarrollo normal y en respuesta a una amplia variedad de estímulos fisiológicos y patológicos. Origina cambios estructurales estereotipados que terminan con la fragmentación celular y la fagocitosis de los restos celulares, sin ocasionar una respuesta inflamatoria.

La palabra apoptosis fue propuesta en 1972, por un profesor de griego de la Universidad de Aberdeen, recordando a las hojas que caen en otoño desde los árboles o a los pétalos que caen de las flores. Como la célula participa activamente en el proceso se la ha denominado "suicidio celular". Los pasos que sigue la célula en el proceso apoptótico son estereotipados y genéticamente codificados, por lo que también se la conoce como "muerte celular programada".

Frente a la apoptosis, la necrosis ocurre exclusivamente en situaciones patológicas, cuando la célula es sometida a una lesión que origina un daño intenso de las membranas. Esto altera la capacidad de mantener la homeostasis, entran agua e iones extracelulares al interior de la célula, las estructuras citoplasmáticas aumentan su volumen y terminan por romperse, con liberación en el medio intra y extracelular de enzimas lisosómicas y de otras substancias (incluidos virus intracelulares si la célula estaba infectada). Los enzimas lisosómicos liberadas completan la lisis de los componentes celulares y a su vez dañan al tejido vecino, originando una respuesta inflamatoria y posterior cicatrización. En general, los motivos que originan necrosis suelen afectar a grupos celulares, más que a células aisladas.

La Apoptosis ocurre prácticamente en cualquier tipo de célula en desarrollo normal, o en otras circunstancias, como la diferenciación celular terminal, recambio celular anormal en tejidos adultos, pérdida celular cíclica en tejido maduros, involución, atrofia patológica en tejidos dependientes de hormonas y obstrucción mecánica, y regresión de hiperplasia, inmunidad celular, neoplasia, quimioterapia y toxinas.

Entre otras acciones, la apoptosis participa en la morfogénesis, en el crecimiento, regresión y respuesta terapéutica de neoplasias primarias y metastásicas, en la regulación hormonal de las respuestas celulares y en la mediación de respuestas inmunológicas.

El número necesario de células en diferentes etapas de la vida requiere de un balance entre mitosis, involución, atrofia y destrucción celular, tal como ocurre en el desarrollo embrionario, en el modelado tisular, en la renovación celular normal, y en la atrofia de origen endocrino.

Por ello, la apoptosis interviene en la regulación fisiológica de gran cantidad de células. Asimismo actúa produciendo la eliminación de células que han sufrido agresiones en su material genético o mutaciones, llevando a la desaparición de aquéllas que tengan su código genético modificado, evitando así la transmisión de errores. Como la apoptosis no genera respuesta inflamatoria, a diferencia de la necrosis, este tipo de eliminación celular no ocasiona respuestas tisulares significativas.

No obstante, la muerte celular por apoptosis no es siempre un proceso seguro o beneficioso. Depende de qué otros eventos o circunstancias puedan coincidir con la ocurrencia de apoptosis y, además, participa en la etiopatogenia de numerosas enfermedades. De igual manera, la disminución o falta de respuesta apoptótica puede desencadenar diversas patologías. En este sentido, la regulación fisiológica de la muerte celular es esencial para la eliminación de linfocitos hiperreactivos durante el desarrollo y para la remoción del exceso celular después de completarse una respuesta inmune. Por esto, una desregulación de la apoptosis permitiría la supervivencia de linfocitos, lo que constituye la base de la patogenia de enfermedades autoinmunes.

El daño o la modificación del ADN nuclear son los principales provocadores de la apoptosis. Pero el proceso de apoptosis puede ser iniciado por diferentes estímulos, fisiológicos y patológicos, tales como la ausencia de factores de crecimiento y la exposición a agentes biológicos, físicos y químicos, amén del reconocimiento de la existencia de modificaciones genéticas.

Ya se ha indicado anteriormente que en el proceso apoptótico se aprecian cambios morfológicos y bioquímicos característicos. Desde el punto de vista morfológico se observan cambios seriados y estereotipados:

Los macrófagos y las células vecinas son capaces de reconocer a la célula apoptótica por la aparición de cambios en la superficie externa de la membrana y por modificaciones en los glúcidos de la superficie celular.

Los cambios bioquímicos son más precoces, aunque mal conocidos. El primer cambio detectado es una modificación en el potencial transmembrana mitocondrial, que origina la traslocación y liberación del citocromo C.

Precisamente, la presencia de citocromo C en el citoplasma activa a una familia de proteasas denominadas caspasas (que serán revisadas más abajo). También se activa una endonucleasa nuclear endógena dependiente de Ca⁺⁺ y Mg⁺⁺ que fracciona en forma selectiva al ADN en sitios localizados entre unidades nucleosómicas, generando fragmentos de ADN.

El óxido nítrico (NO) parece ejercer efectos paradójicos sobre la apoptosis, dependiendo de su concentración, flujo y tipo celular. En algunas situaciones, el óxido nítrico es capaz de activar las vías de transducción que conducen a la apoptosis, mientras que en otros casos protege a las células de la apoptosis espontánea o inducida.

El estado de óxido-reducción de las células parece ser el parámetro esencial para determinar cuál será el efecto del NO sobre la multiplicación y la supervivencia celular. Generalmente, la apoptosis se asocia con la liberación de NO por parte de ciertas moléculas donantes y con células mielomonocíticas, mientras que los efectos antiapoptóticos son observados más habitualmente con relación a la producción endógena de NO, y en los linfocitos B.

Los efectos proaptóticos son frecuentemente observados cuando el NO reacciona con iones superóxido, dando lugar al peroxinitrito, un metabolito muy tóxico.

Mediante el daño del ADN, el NO estimula la expresión de enzimas y de factores de transcripción implicados en la reparación del ADN y en la modulación de la apoptosis (como la p53). Por otro lado, el NO inactiva a las caspasas, lo que supone un eficiente método de bloquear la apoptosis.

El poro de transición mitocondrial o megacanal mitocondrial es un complejo formado por diversas proteínas, que se encuentra en la zona de contacto de las membranas interna y externa de la mitocondria. Este canal mitocondrial tiene un papel regulador extremadamente relevante de numerosos parámetros bioquímicos y bioléctricos mitocondriales.

Recientes trabajos implican este poro de transición en los mecanismos de apoptosis y, más explícitamente, se piensa que la apertura de este poro es necesaria (y en muchos casos suficiente) para activar los mecanismos apoptóticos.

Aunque pueda resultar paradójico, la apoptosis tiene un marcado sentido biológico. Por ejemplo, en el desarrollo embrionario, que implica la destrucción de órganos transitorios, la conformación de órganos y la fusión de fisuras y de surcos, resulta indispensable. Y otro tanto se puede decir del recambio celular normal, como en epidermis, y en la maduración normal de células como linfocitos.

Las células insustituibles, tales como las neuronas y las fibras musculares esqueléticas, son más resistentes a la apoptosis debido a que su pérdida sería desastrosa para el organismo. Las células que pueden ser reemplazadas con facilidad, como las de la sangre, son más propensas a ser desaparecer de ese modo. ¿Qué es lo que determina que algunas células sean más susceptibles o más resistentes a la apoptosis?

Los mecanismos de suicidio celular son regulados por ciertos genes, como ya se ha indicado. La investigación sobre esta cuestión se ha desarrollado en buena parte gracias a un pequeño nematodo de vida libre, el Caenorhabditis elegans. Este es un excelente modelo para este tipo de estudio, ya que posee apenas 1090 células, de las cuales 131 mueren durante su desarrollo. Además, se reproduce rápidamente en el laboratorio y es transparente, lo que permite que cada célula pueda ser observada al microscopio.

Por otro lado todos sus genes son ya conocidos, lo cual ha permitido identificar a los 14 genes que poseen algún papel en la muerte programada de las células; estos genes fueron bautizados como ced (C. elegans death genes). Para la destrucción de las 131 células apenas dos de estos genes (el ced-3 y el ced-4) son indispensables; de hecho, mutaciones en uno de ellos bloquean la apoptosis y las células del C. elegans que morirían se mantienen sanas.

¿Qué mecanismo hace que sólo las células superfluas del C. elegans sean eliminadas? La respuesta parece estar en otro gen, el ced-9, que impide la acción de los dos genes suicidas, evitando la apoptosis. Parece ser que este "gen de supervivencia" se encuentra normalmente en muchas células que no deben morir, tal vez para protegerlas. En nematodos mutantes - en los cuales el ced-9 no es activo -, muchas células que deberían conservarse en un adulto mueren por apoptosis. Por el contrario, en las mutantes que contienen ese gen en exceso, ciertas células superfluas no son eliminadas.

Existe un gen en los mamíferos que es el equivalente al ced-9 del C. Elegans. Se trata del que origina la proteína Bcl-2, expresada en células de linfoma de células B (B-Cell Lymphoma). Varios trabajos sugieren que la Bcl-2 y otras proteínas de la misma familia regulan, en buena parte, la susceptibilidad celular y la muerte programada.

Esa función comenzó a ser comprendida tras el estudio de pacientes afectados de linfoma de las células B. En esas células tumorales, el gen responsable de la Bcl-2 tiene una actividad excesiva y por lo tanto origina la producción de grandes cantidades de proteína. En general, los denominados oncogenes promueven la división celular, pero la superabundancia de Bcl-2 no tiene dichos efectos, lo cual motivó la curiosidad de los científicos.

El misterio fue resuelto cuando se descubrió que la Bcl-2 impide la muerte celular, lo que lleva a la división descontrolada, a la acumulación de células anormales y, por lo tanto, al desarrollo tumoral. Hoy se sabe que el efecto de la Bcl-2 es general, evitando la apoptosis en diversos tipos de células.

Ciertas células normales producen niveles relativamente altos de Bcl-2. Se cree que esto preserva a las células cuya muerte sería devastadora para el organismo. El exceso de protección, sin embargo, tiene un precio: cuando se tornan cancerosas, las células generan tumores más agresivos, ya que son más resistentes a la muerte programada.

Por ejemplo, los melanocitos precisan ser protegidos porque su muerte precoz amenazaría a otras células de la piel. Pero, por causa de esa resistencia a la apoptosis, estas células pueden generar tumores muy agresivos - melanomas - de gran capacidad para formar metástasis.

Otro gen involucrado en la apoptosis también fue detectado con relación al cáncer. Se trata del gen que codifica a la proteína p53 (el número indica el peso molecular de la proteína: 53 kilodaltons). A diferencia del gen Bcl-2, el p53 desencadena la apoptosis. Las células mutantes sin ese gen no sufren apoptosis, motivo por el que viven más tiempo, lo que hace que se acumulen más mutaciones y se multipliquen sin control, generando tumores.

En más de la mitad de todos los tumores sólidos - incluyendo los de pulmón, colon y mama- las dos copias de ese gen se encuentran alteradas o han sido eliminadas.

El estudio de la apoptosis y del cáncer está comenzando a esclarecer por qué muchos tumores resisten la radioterapia y la quimioterapia. Se pensaba que estos tratamientos destruían el tumor por necrosis, pero ahora se sabe que las células mueren en general por apoptosis. Lo que parece ocurrir es que tanto la radiación como los fármacos antineoplásicos dañan el ADN de las células cancerosas, activando el gen p53, lo que lleva al suicidio celular. Pero las células cancerosas sin p53 o con altos niveles de Bcl-2 no mueren, lo que las vuelve resistentes al tratamiento.

Este es el origen de una línea de investigación en terapia génica, basada en introducir el gen p53 en tumores en los cuales éste no existe o está alterado, con el propósito de restaurar la producción de esa proteína en la célula. Por otra parte, también están siendo investigadas diferentes formas de inactivar los genes Bcl-2 hiperactivos.

Cuando los genes que controlan el proceso apoptótico mutan o son expresados de forma deficiente o excesiva, la apoptosis origina diversas patologías. Se han identificado diferentes genes en el proceso apoptótico, ya sea promoviendo o inhibiendo la apoptosis.

La apoptosis excesiva puede ser la causa de enfermedades neurodegenerativas, tales como el Alzheimer o el Parkinson.

En el caso de isquemia miocárdica, se induce la necrosis de las células que dependen del vaso afectado. Pero la destrucción no termina ahí: las células próximas al área afectada también mueren, aunque más lentamente, y su apariencia sugiere la ocurrencia de apoptosis. Parece ser que el contenido tóxico de las primeras células muertas, cuando no destruye las células vecinas por necrosis, las induce al suicidio.

Las infecciones producidas por bacterias y protozoarios también pueden provocar la apoptosis. Bacterias tales como la Shigella flexneri y especies de la Salmonella, causantes de disenterías, invaden las células y liberan las proteínas que activan a la caspasa 2 y llevan a la autodestrucción. El protozoo Trypanosoma cruzi, causante del mal de Chagas, induce la apoptosis en algunas de las células que infecta, aunque no en todas.

Asimismo, los macrófagos infectados por Leishmania amazonensis, causante de un tipo de leishmaniosis, muestran disminución del contenido, fragmentación del ADN y condensación de cromatina, eventos típicos de la apoptosis.

La ausencia de la apoptosis puede ocasionar enfermedades autoinmunes, infecciones virales persistentes o tumores. Las enfermedades autoinmunes pueden generarse por errores en el programa de muerte de las células T que reaccionan con las células del propio organismo.

Las infecciones virales también pueden prolongarse por la ausencia de la apoptosis. Las células invadidas por el virus con frecuencia paran o reducen la síntesis de las propias proteínas para fabricar la de los invasores. En general, esto bastaría para llevar a la apoptosis de muchas células, pero algunos virus inhiben el proceso. El virus Epstein-Barr, agente de la mononucleosis y asociado a los cánceres linfáticos, produce proteínas parecidas a la Bcl-2 (inhibidora de la apoptosis) y moléculas que inducen una mayor producción de la proteína en la célula. Otros desactivan o destruyen a la p53 (inductora de la apoptosis), como el virus del papiloma, principal causa del cáncer de cuello de útero.

En el SIDA, la inducción de la apoptosis en células sanas contribuye a la deficiencia del sistema inmunológico, característica de la enfermedad. El virus del SIDA (HIV) infecta básicamente los linfocitos T facilitadores, usando como puerta de entrada el receptor CD4. La "llave" que encaja en el CD4 y abre esa puerta es la proteína viral gp120 (una glucoproteína con peso molecular de 120 kilodaltons). Las personas con SIDA pierden gran parte de esos linfocitos, pero la mayoría de los que mueren no parecen estar infectados y se ha comprobado que muchos mueren por apoptosis.

Los estudios recientes sugieren que la gp120, también presente en la sangre de los portadores del HIV, es capaz de activar el suicidio de las células no infectadas al unirse con la CD4. Las interacciones entre las proteínas Fas y FasL, cuya producción aumenta durante la infección, harían lo mismo. Los linfocitos T citotóxicos (aunque no contienen el CD4) también son llevados al suicido, pues dependen de los factores de crecimiento derivados de los facilitadores para evitar el proceso.

En esta línea de conocimientos hay trabajos que sugieren usar la determinación de linfocitos apoptóticos para predecir, junto con la carga viral y el recuento de linfocitos CD4+, la respuesta clínica a la terapia antirretroviral.

A su vez, la cardiomiopatía dilatada, una patología tan frecuente como poco conocida, presenta ciertas características histológicas que hacen pensar que la apoptosis puede jugar un papel de relevancia en su patogenia. Recientes estudios han demostrado que la pérdida de miocitos en los pacientes con cardiomiopatía dilatada es debida principalmente a la apoptosis de miocitos y de células intersticiales, y no a la inflamación o a la necrosis celular, como se creía hasta hace bien poco.

Aunque son numerosos los estímulos que pueden conducir a la apoptosis de determinadas células, el mecanismo ejecutor del proceso parece estar centrado fundamentalmente en una peculiar familia de enzimas, las caspasas, que bioquímicamente son cisteína aspartato proteasas.

Las caspasas son sintetizadas como proenzimas inactivos (procaspasas), con un prodominio de longitud variable y dos subunidades, una grande y otra pequeña. Tras su activación, el prodominio y las dos subunidades son separadas, sufriendo un proceso de reordenación mediante la combinación de las dos subunidades en un heterodímero. A su vez, la asociación de dos heterodímeros conduce a la formación del complejo tetrámero activo, que presenta dos centros catalíticos independientes.

Las caspasas pueden ser activadas de dos maneras diferentes. La primera deriva de la estimulación de los llamados "receptores de muerte" (que recogen estímulos químicos inductores de la muerte celular), que da lugar a la rápida activación de las caspasas iniciadoras iniciadoras. Estas últimas, a su vez, activan las caspasas efectoras efectoras, las auténticas mediadoras de los cambios morfológicos asociados a la apoptosis. Esta vía de activación de caspasas es típica de las reacciones inmunológicas.

La segunda vía de activación es algo más lenta y compleja que la anterior. En ella, la mitocondria juega un papel determinante, ya que actúa como iniciadora del proceso al liberar diversos factores (fundamentalmente miembros de la familia Bcl-2), que activan las caspasas iniciadoras, que subsiguientemente, activan las caspasas efectoras.

Tanto una como otra vía de activación implican la formación de complejos enzimáticos denominados apoptosomas.

Las diferentes caspasas tienen una localización muy variada en la célula. Incluso un mismo tipo de caspasa puede encontrarse en lugares diferentes. En este sentido, la procaspasa-1 es capaz de translocarse al núcleo en respuesta a un estímulo apoptótico, mientras que la proscaspasa-2 está presente y puede ser activada tanto en el citosol como en el interior de las mitocondrias. Otro tanto sucede con la procaspasa-3 y la 9.

En general, las caspasas efectoras (2, 3 y 7), presentan una especificidad hacia substratos muy similares, motivo por el cual pueden servir para diferentes funciones en el proceso apoptótico.

Todavía hoy se ignora si la activación de las caspasas supone un "punto sin retorno" en el destino de la célula. Por ello, existen numerosas dudas y, consiguientemente, muchas líneas de investigación abiertas sobre las consecuencias biológicas de inhibir las caspasas. De hecho, podría ocurrir que esta inhibición sólo evitase o retrasase los cambios morfológicos asociados a la apoptosis, pero no la eventual muerte de la propia célula.

Algunos otras tipos de proteasas no relacionados con las caspasas también tienen cierto papel en la intermediación y promoción de la muerte celular. Entre ellas cabe citar a catepsinas, calpaínas, granzimas y el complejo proteasoma.

Ha quedado constatado que las caspasas tienen un papel relevante en los procesos de apoptosis y que estos forman parte de un buen número de patologías de gran importancia que no tienen un tratamiento satisfactorio. Por este motivo, parece razonable considerar que el bloqueo selectivo de tales enzimas puede tener importantes expectativas farmacológicas.

Este bloqueo de caspasas tiene un antecedente biológico curioso. Como se ha indicado, muchos virus son capaces de frenar la apoptosis natural de diversos tipos de células. Este mecanismo biológico tiene sentido como un sistema de proteger el propio entorno "vital" de los virus. En efecto, si las células parasitadas por el virus mueren de forma rápida, los virus no podrán ser replicados de forma eficiente, lo que cual limitará su difusión.

Siguiendo el anterior razonamiento, algunos de los primeros intentos de desarrollar fármacos inhibidores de las caspasas, como agentes antiapoptóticos, fueron realizados a partir de virus. Sin embargo, en la actualidad, la mayoría de las líneas de investigación se centran en el desarrollo de productos sintéticos.

Los inhibidores de caspasas están todavía en las primeras fases de estudio clínico. Sin duda, son las patologías neurológicas de origen traumático o isquémico las que están llamando más la atención de los investigadores.

Uno de los motivos para ello es el desarrollo de algunos modelos experimentales en animales. Tales modelos han permitido demostrar que la inhibición de las caspasas es una estrategia terapéutica muy prometedora en tales patologías.

Desde otra perspectiva, la capasa-1 es considerada como un objetivo terapéutico muy interesante, ya que su inhibición selectiva podría tener importantes consecuencias en el tratamiento de patologías donde la inflamación sea un elemento relevante, como la artritis reumatoide.

Asimismo, la caspasa-3 se ha convertido en un claro objetivo farmacológico. El motivo es que uno de los substratos sobre los que es capaz de actuar es la Proteína Precursora de Amiloide (APP, Amyloid Precursor Protein), durante las fases apoptóticas en motoneuronas y neuronas moribundas del hipocampo, cuya apoptosis haya sido inducida por tóxicos o isquemia. Esto mismo ocurre con las neuronas en fase terminal de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. La APP es transformada por la caspasa-3 en Beta amiloide, un componente citotóxico que contribuye a la muerte celular.

Además, la caspasa-3 es capaz de actuar sobre otros substratos, como la presenilina-2, un inhibidor fisiológico de la apoptosis. Y otro tanto puede decirse de la huntingtonina, cuyo fraccionamiento parece ser un paso patogénico importante en la muerte apoptótica de las neuronas de los pacientes afectados por la Corea de Huntington, una enfermedad neurodegenerativa.

Sin embargo, no sólo el bloqueo de caspasas tiene interés terapéutico. Dado que la existencia de una apoptosis defectuosa o escasa es un elemento patogénico en algunas importantes enfermedades, obviamente también esta vía está siendo explorada mediante el desarrollo de fármacos inductores de caspasas.

Quizás el ejemplo más claro de esto último sea la estrategia desarrollada para acabar con los virus del SIDA (VIH). Como es bien sabido, estos virus requieren la acción de una proteasa para poder fraccionar las proteínas precursoras que formarán posteriormente su cápsida y su dotación enzimática.

Pues bien, se ha diseñado una estrategia de tipo "Caballo de Troya", consistente en administrar un complejo inactivo de caspasa-3 que sería exclusivamente fraccionado por la proteasa viral, liberando la forma activa de caspasa-3, con el consiguiente desarrollo de la apoptosis de la célula invadida por VIH. Puesto que sólo las células infectadas por el VIH serían capaces de activar el complejo inactivo de caspasa-3, exclusivamente las células infectadas se convertirían en objetivo terapéutico, sin afectar a las células sanas.

Justamente es esta selectividad la que plantea mayores problemas, desde una perspectiva global, para la terapéutica farmacológica basada en la modulación de la apoptosis. La acción selectiva sobre las células en las que la apoptosis (o la falta de ésta) es un elemento patológico importante, resulta indispensable si no se quiere provocar importantes perturbaciones en el resto del organismo, donde los fenómenos apoptóticos constituyen elementos fisiológicos normales.

Para comprender en qué medida un bloqueo generalizado de las caspasas podría traducirse en importantes consecuencias, baste indicar que el organismo elimina de forma natural más de seis mil millones de células cada día. Bloquear de forma no selectiva este proceso podría acrrear, entre otras cosas, la aparición de tumores. Además, el bloqueo de la apoptosis no garantiza, como se ha indicado, la supervivencia a largo plazo de las células.

De igual manera, la inducción de la apoptosis puede resultar extremadamente peligrosa si no se produce con la selectividad adecuada. Baste considerar los potenciales efectos dañinos sobre las neuronas (que no se dividen) o sobre otras células de muy lenta sustitución en condiciones fisiológicas.

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	Necrosis	Apoptosis
Situaciones	Patológicas	Fisiológicas y patológicas
Objetivo inicial	Membranas	ADN
Etapa inicial	Edema celular	Retracción celular
Etapas posteriores	Rotura de componentes, liberación de enzimas lisosómicas, autolisis y daño tisular	Fragmentación en vesículas rodeadas de membrana normal
Reacción inflamatoria	Sí	No

APOPTOSIS INSUFICIENTE	APOPTOSIS EXCESIVA
1. CÁNCER Linfoma no Hodgkin folicular (bcl2 +) Carcinomas con mutaciones de p53 Tumores dependientes de hormonas Cáncer de mama Cáncer de próstata Cáncer de ovario	1. SIDA
	2. ENFERMEDADES DEGENERATIVAS Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Parkinson Esclerosis lateral amiotrófica Lesiones medulares Retinitis pigmentosa Degeneración cerebelosa
2. ENFERMEDADES AUTOINMUNES Lupus eritematoso sistémico Glomerulonefritis inmune Esclerosis múltiple Diabetes mellitus Artritis reumatoide	3. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS Anemia aplásica
	4. LESIONES ISQUÉMICAS Infarto de miocardio Accidente cerebro vascular Daño por reperfusión
3. INFECCIONES VIRALES Herpesvirus Poxvirus Adenovirus
	5. ENFERMEDADES DEL HÍGADO INDUCIDAS POR TOXINAS (ALCOHOL, etc)