MONOGRAFIAS GALENICAS
Formas orales líquidas (I)
Cerezo Galán, A.
Rodriguez Galán, I.C.
Marín Boscá, M.T..Indice
PÁGS. PÁGS.
INTRODUCCIÓN INTRODUCCIÓN .......................................... .......................................... 5 5
PROBLEMÁTIC PROBLEMÁTICA A A ACTUAL CTUAL .............................. .............................. 6 6
1.- 1.- ASPECT ASPECTOS BIOF OS BIOFARMA ARMACÉUTICOS CÉUTICOS ........... ........... 6 6
2.- 2.- VENT VENTAJ AJAS AS.............................................. .............................................. 22 22
3.- INCONVENIENTES 3.- INCONVENIENTES................................. ................................. 22 22
4.- 4.- APLIC APLICA ACIONES CIONES ...................................... ...................................... 23 23
FUND FUNDAMENT AMENTOS FISICOQUÍMICOS OS FISICOQUÍMICOS ............... ............... 24 24
1.- SOLUCIONES 1.- SOLUCIONES ........................................ ........................................ 25 25
2.- SUSPENSIONES 2.- SUSPENSIONES ..................................... ..................................... 28 28
3.- EMULSIONES 3.- EMULSIONES ........................................ ........................................ 35 35
4.- MICROEMULSIONES 4.- MICROEMULSIONES.............................. .............................. 38 38.
Desde que el hombre primitivo buscara los remedios que le brindaba la naturaleza para mitigar sus males y, posteriormente, los manipulara para confeccionar medicamentos, la vía de administración oral ha sido la primera y principal. Como consecuencia, las preparaciones utilizadas con tal fin constituyen las formas farmacéuticas más antiguas, recibiendo nombres muy variados a lo largo de la historia. Inicialmente, la designación de poción del (latín potio, bebida) se atribuía, genéricamente, a todos los medicamentos líquidos destinados a ser administrados por esta vía. El término julepe, procedente del árabe julap (bebida de miel y agua), en principio, se usó para nombrar a la poción azucarada, dulce y agradable, bastante relacionada con los jarabes. Más tarde designa a las pociones gomosas transparentes (sin sustancias insolubles). Looch, se reservó para denominar a las pociones que contienen aceites es dispersión y mixturas para nominar las pociones que contienen sustancias sólidas insolubles (suspensiones). Esta nomenclatura confusa, inexpresiva
y arbitraria hoy sólo tiene significación
histórica. Actualmente se simplifica
tomando para la designación de cada pre-parado,
la palabra que hace referencia al
sistema fisicoquímico que origina la duali-dad
principio activo/vehículo, de manera
que las formas líquidas orales se reducen a
soluciones orales, suspensiones orales y
emulsiones orales, términos de más alta
precisión y significado, predominando,
con mucho, las de vehículo acuoso con las
características organolépticas conveniente-mente
corregidas. Farmacopea Europea (1)
en el epígrafe dedicado a preparados líqui-dos
de administración oral (Liquida Perora-lia),
los presenta como «los líquidos para
administración oral son normalmente diso-luciones,
emulsiones o suspensiones que
contienen uno o más principios activos en
un vehículo apropiado; algunos líquidos
para administración oral pueden estar
constituidos por principios activos líquidos
que se utilizan como tales». Más tarde, F.
Eur. advierte que «en algunos paises, los
líquidos para administración oral se clasifi-can
en subgrupos como jarabes (que con-tienen
una elevada proporción de azúcar
y/o otros polioles), elixires (que contienen
una elevada proporción de etanol), emul-siones,
suspensiones para administración
oral, etc.». De acuerdo con el método de
preparación y ciertas características de for-mulación,
puede hacerse la siguiente clasi-ficación
(2):
A) Por disolución:
– Soluciones orales:
• Soluciones orales propiamente dichas.
• Jarabes.
5
Introducción.• Elixires.
• Gotas orales.
• Colutorios.
• Gargarismos.
• Enjuages.
B) Por dispersión:
– Suspensiones orales.
– Emulsiones orales.
Aunque la definición de líquidos para la
administración oral se refiere a aquellas
1. Aspectos
biofarmacéuticos
La vía natural para la administración y
absorción de medicamentos es la misma
que la usada para la ingestión de alimen-tos,
esto es, la vía oral. En primera instan-cia
se usó por pura intuición, posterior-mente
por costumbre y comodidad. En la
actualidad es la más empleada en el caso
de terapéuticas ambulatorias y de duración
prolongada, pudiéndose decir que es la vía
preferente de administración del 80 % de
los medicamentos (3).
La facilidad de administración, en con-junción
con el hecho de que la naturaleza
destinará la absorción de la mayor parte de
los elementos necesarios para el manteni-miento
de la vida al aparato digestivo, le
hacen particularmente útil para la asimila-ción
de los fármacos contenidos en los
medicamentos (4).
Su tolerancia y aceptabilidad (agradable
presentación y palatabilidad de los medi-camentos,
promueve la atención de niños
y ancianos e induce a su ingestión), posi-bilidad
de automedicación, aplicación de
medicamentos destinados a resolver pro-blemas
digestivos (insuficiencias enzimáti-cas,
protección gástrica, etc.), completan
el listado de ventajas derivadas de su utili-zación.
No obstante, ciertas características del
medio gastrointestinal pueden influir nega-tivamente
sobre determinados principios
activos o éstos sobre aquél, e incluso, en
formulaciones destinadas a su ingestión,
también incluiremos otras de aplicación
tópica (colutorios, gargarismos y enjua-gues),
cuya preparación varía poco de la
de aquéllos. Se excluyen por tanto, los pre-parados
obtenidos por disolución extrac-tiva
(tisanas, tinturas, alcoholaturos, etc.) o
por destilación (hidrolatos y alcoholatos),
por su menor importancia actual.
ocasiones, interaccionar mutuamente. Son
ejemplos de todo ello: la posible destruc-ción
enzimática (lipasas digestivas/penici-linas,
enzimas proteolíticas/insulina u hor-monas
polipeptídicas, celulasa/celulosa),
el efecto irritante sobre a mucosa (salicí-lico
de los salicilicatos) o la mutua interac-ción
como formación de complejos poco
absorbibles (mucina/estreptomicina, sales
biliares/compuestos de amonio cuaterna-rio).
El recubrimiento entérico, recurso tec-nológico
que permite llevar el medica-mento
al intestino salvando la acción des-tructivo
del estómago, puede resolver algu-nos
de estos problemas.
Imperativos farmacocinéticos impiden su
elección como vía privilegiada en casos
como el de fármacos a los que se exija un
nivel hemático inmediato, rápido y elevado,
hecho que no puede proporcionar esta vía,
oque sufren biotransformación a nivel de
cualquier tramo digestivo, o efecto impor-tante
de primer paso hepático (lidocaína,
progesterona, testosterona, estradiol, etc.).
La forma farmacéutica y los excipientes
que intervienen en la formulación juegan
un importante papel en la liberación del
principio activo en la luz del tubo digestivo
yen su velocidad de penetración en el
organismo. Por ello, para el estudio de las
formas farmacéuticas administradas por
esta vía se hacen dos grandes apartados:
formas líquidas de administración oral, de
mejor y más rápida biodisponibilidad,
como luego tendremos ocasión de ver y,
6
Problemática actual.formas sólidas de administración oral.
Corresponde a este capítulo el estudio de
las primeras, de acuerdo con el programa
general de la obra, aunque razones de
orden lógico obligan a tratar los aspectos
biofarmacéuticos en común.
Consideraciones generales
anatomofisiológicas
La mucosa del aparato digestivo es
capaz de absorber en sus distintos tramos,
aunque con intensidad y velocidad varia-ble,
siempre que la permanencia del fár-maco
sea suficientemente prolongada. Este
último aspecto se encuentra relacionado
con el tiempo de tránsito en cada uno de
los tramos como puede observarse en el
esquema de la fig. 1. Según la tabla 1 (5),
se pueden considerar diversas zonas o uni-dades
anatómicas con características dis-tintas
en cuanto a longitud, diámetro, pre-sencia
o no de microvellosidades, pH,
enzimas, secreciones, etc., lo que determi-nará
distintos mecanismos de absorción
(difusión pasiva, transportes convectivo y
activo, difusión facilitada, pares de iones y
pinocitosis) acordes a las propiedades
específicas del principio activo.
Verificada la absorción, que constituye
el proceso de transferencia de las sustan-7
Fig. 1.- Tiempo de tránsito en el aparato digestivo..cias desde el tracto gastrointestinal a la
desde el tracto gastrointestinal a la sangre y
fluido linfático, la circulación por el orga-nismo
se realiza de distinta manera según
el tramo considerado, aspecto este último
de interés, pues en algún caso las sustan-cias
serán obligadas a pasar en primera ins-
tancia por el hígado y en otros casos no.
Absorción digestiva
Su estudio exige la consideración de las
cuatro etapas que componen la trayectoria
seguida por la forma de dosificación admi-nistrada
(6).
8
Longitud Presencia Mecanismo Enzimas
Unidad media Diámetro de microve- de pH y Secreción
anatómica (cm) (cm) llosidades absorción otros (ml/día)
Cavidad bucal 15-20 10 – Difusión pasiva 6,4 Ptialina Saliva
Transp.convectivo Maltasa 500-1.500
Mucina
Esófago 25 2,5 – – 5-6 – –
Estómago 20 15 – Difusión pasiva Pepsina J.gástrico:
Transp.convectivo 1-1,35 Lipasa 2.000-3.000
Transp.activo (?) Renina
Clorhídrico
Duodeno 25 5 + Difusión pasiva Bilis Bilis:
Transp.convectivo 6,5-7,6 Tripsina 250-1.100
Transp.activo Quimotripsina J.pancreático:
Transp.facilitado Amilasa 300-1.500
Pares iones Maltasa
Pinocitosis Lipasa
Nucleasa
Yeyuno 300 5 ++ Difusión pasiva Tripsina J. Intestinal:
Transp.convectivo 6,3-7,3 Amilasa 3.000
Transp.activo Maltassa
Transp.facilitado Lactasa
Sacarasa
Ileon 300 2,5-5 ++ Idem al duodeno 7,6 Lipasa –
Nucleasa
Nucleotidasa
Enteroquinasa
Ciego 10-30 7 + Difusión pasiva
Transp.convectivo 7,5-8 – –
Transp.activo
Pinocitosis
Colon 150 5 – Difusión pasiva 7,9-8 – –
Transp.convectivo
Recto 15-19 2,5 – Difusión pasiva – –
Transp.convectivo 7,5-8
Pinocitosis
Tabla I
Tracto gastrointestinal: Características de sus diversas unidades anatómicas.Primera etapa, boca
Zona del aparato digestivo donde el
lugar de administración coincide con el de
absorción. La administración de formas
sólidas se realiza en el surco gingivo-labial
superior (lugar de menor salivación) o en la
zona sublingual (7), las formas líquidas se
depositan sobre la lengua con la intención
deque la absorción se verifique a nivel de
la delgada mucosa sublingual, de epitelio
pavimentoso estratificado provista de rica
vascularización sanguínea y linfática. Ello
permite la absorción con relativa facilidad
y rapidez, pasando directamente a la cir-culación
general; la sangre venosa, proce-dente
de la región bucal se encamina
hacia el corazón y se distribuye por todo el
organismo antes de pasar por el hígado.
Así, todo principio activo absorbido por
esta vía evita un metabolismo hepático
inmediato, que podría conducir a una
inactivación antes de su distribución, que
se denomina efecto de primer paso hepá-tico.
La vascularización linfática contri-buye
también a la absorción y distribución
de algunos principios activos, ya que exis-ten
vasos linfáticos que provienen de todos
los puntos de la boca.
Debe preverse que toda sustancia intro-ducida
en la boca, masticada o chupada, se
mezcla íntimamente con la saliva,
pudiendo sufrir sus efectos. Sin embargo, la
precaria actividad de sus enzimas (ptialina,
con acción hidrolizante sobre los almido-nes),
el valor de su pH (ligeramente ácido,
pero muy cercano a la neutralidad, cuyas
variaciones condicionan la ionización de
los principios activos eventualmente disuel-tos
en la saliva) y la ausencia de enzimas
digestivos y de flora microbiana, no influ-yen
notablemente en la degradación ni en
la liberación de los principios activos.
En base a lo anterior podrán administrarse
sustancias de acción general a las que se les
exige gran rapidez de acción (vasodilatado-res
coronarios) y otros no tan urgentes (hor-monas
esteroídicas, oligoelementos, hepari-noides,
alcaloides del cornezuelo, etc.).
En esta zona pueden administrarse
medicamentos con función exclusiva-mente
tópica, de acción local y duradera,
del tipo de antisépticos, desinfectantes,
anestésicos locales, astringentes, antiinfla-matorios,
desodorizantes bucales. Son
corrientes formulaciones portadoras de
sulfamidas, antibióticos, clorofila, etc.
La administración en la boca exige la
colaboración del paciente en el sentido de
retener la forma farmacéutica en la zona
durante el tiempo necesario y adminis-trarla
preferentemente después de la
comida, por encontrarse la salivación dis-minuida
y la mucosa más irrigada.
El mecanismo de transporte de los fár-macos
a través de la mucosa lipoidea
bucal es principalmente por difusión
pasiva, influyendo una serie de factores:
— Fisicoquímicos. Fundamentalmente
ligados a la liposolubilidad del principio
activo (relacionada con el coeficiente de
partición y la forma no ionizada a los elec-trolitos
débiles) y al tiempo, más o menos
prolongado, de permanencia bajo la lengua.
— Fisiológicos. Interviene la secreción
salival, que ha de ser mínima para evitar
que los fármacos, cuya absorción ha de
realizarse a nivel bucal, sean arrastrados a
tramos inferiores del tracto gastro-intesti-nal.
Cuando la boca se considera como
lugar de disgregación de medicamentos
destinados a absorberse en los citados tra-mos,
la salivación debe ser favorecida (for-mas
para masticar o chupar); el contacto
con la saliva podría contribuir a la libera-ción
de ciertos principios activos por
hidrólisis del almidón.
— Tecnológicos. Dependientes de las
distintas formas de dosificación que se
pueden administrar. Líquidos de acción
tópica, de vehículo acuoso o hidroalcohó-lico
miscibles con la saliva (gargarismos,
elixires) que permiten disolver algunos
alcaloides en forma de base mejorando su
absorción y, a veces, líquidos viscosos por-tadores
de glicerina, propilenglicol o sorbi-tol
(colutorios) para aumentar la adheren-cia
y prolongar el tiempo de contacto.
Líquidos de acción sistémica, dosifica-dos
en formas sólidas (cápsulas gelatinosas
blandas y duras soldadas, para romper en
la boca), que vierten su contenido bajo la
lengua para actuar con extraordinaria rapi-9.dez (nitroglicerina en emergencia corona-ria).
Líquidos en gotas, cuya forma de
administración puede ser embebidas en un
terrón de azúcar que se deja disolver en la
boca (tilidina, vacuna de polio, etc.).
En formas sólidas intervienen los exci-pientes,
tamaño y forma de los comprimi-dos.
En comprimidos sublinguales, los
aglutinantes potentes, alta presión de com-presión
y pequeño tamaño, modifican la
velocidad de disgregación, determinante
de su lenta disolución. La ausencia de aris-tas
en la forma y/o de excipientes sialago-gos
en la formulación, evitan la salivación
excesiva.
También pueden administrarse aerosoles.
Segunda etapa, esófago
El medicamento deglutido camina a lo
largo del esófago por las ondas peristálti-cas
sin que la gravedad prácticamente
intervenga. El peristaltismo empieza habi-tualmente
con la deglución y se traduce en
una contracción que obstruye la luz del
esófago varios centímetros y se desplaza a
una velocidad de 2-4 cm/seg; siendo la
longitud total del esófago de unos 25 cm,
el tránsito de un sólido es de diez segundos
y dos para un trago de líquido. El rápido
tránsito, unido al grosor de su pared
mucosa, no secretora y de epitelio malpi-giano,
no permite considerarla como
buena zona de absorción (6), salvo si se
trata de una pequeña cantidad de secre-ción
salival concentrada en principio
activo, después de administración perlin-gual
prolongada.
Tercera etapa, estómago
Lo ingerido pasa del esófago, a través del
cardias, al estómago donde permanecerá
más o menos tiempo.
El estómago es una amplia bolsa dotada de
actividad tónica, aunque cuando está vacío
sus paredes están plegadas; cuando se llena,
el tono disminuye y aumenta de volumen.
Siendo un órgano de pared gruesa y
poco vascularizada, no puede conside-rarse
como fisiológicamente adaptado a las
funciones de absorción. La pared está
constituida por una capa externa muscular
y una interna glandular y mucosa, con
estructura de pliegues en panal sin micro-vellosidades,
rica en mucina y colesterol.
Las glándulas producen una serie de
secreciones que constituyen el jugo gás-trico,
cuya secreción se realiza por un tri-ple
mecanismo: de contacto (alimentos
con pared gástrica), hormonal (secreción
de gastrina) y nervioso. Las secreciones
pueden tener efectos negativos sobre las
sustancias activas de los medicamentos:
así, por ejemplo, el clorhídrico degrada a
eritromicina; la pepsina a principios peptí-dicos
o proteicos (oxitocina, insulina, sue-ros,
etc.); la mucina del mucus forma com-plejos
poco absorbibles con sustancias
amonio cuaternario. Siendo la secreción
del mucus protectora de la mucosa gás-trica
contra la autodigestión por la pep-sina,
algunas sustancias que deprimen la
síntesis de glucoproteínas sulfatadas
(antiinflamatorios tipo difenilbutazona)
pueden provocar ulceraciones. La acidez
condiciona la disolución y la ionización
de algunos principios activos, siendo un
factor limitante de su absorción.
Otras veces son efectos positivos, influ-yendo
en la capacidad de absorción del
principio activo, como es el caso de las
aspirinas solubles (sales del ácido acetilsa-licílico
que precipitan en el medio ácido
del estómago en forma de finísimas partí-culas
facilitando su absorción) o la degra-dación
de la cubierta de gelatina de las
cápsulas, ya que la pepsina facilita la libe-ración
de los principios activos en ellas
contenidos. Algunas sustancias como los
terpenos de tipo limoneno, estimulan la
secreción de mucina (incremento del
papel protector de la mucosa).
En su conjunto la mucosa gástrica se
comporta como una pared lipídica con
poros acuosos, lo que permite rápida
absorción de las sustancias liposolubles
(ácidos débiles no ionizados en las condi-ciones
del pH del estómago); las bases ven
favorecida su absorción en presencia de
bicarbonato (estricnina y cafeína). Las
hidrosolubles pasan por simple filtración a
través de los poros acuosos en función de
10.su tamaño molecular (etanol, agua y algu-nos
electrolitos). En resumen, las sustan-cias
liposolubles e hidrosolubles no diso-ciadas
pasan por mecanismo de transporte
pasivo, y por filtración sustancias de peso
molecular y tamaño adecuados.
Entre los factores que afectan a la absor-ción
en esta zona, mencionamos:
— Físicoquímicos. Interviene el coefi-ciente
de reparto (principios liposolubles)
y el pK a del fármaco en relación con el pH
del lugar de absorción (hidrosolubles no
ionizados). Como consecuencia, la absor-ción
va a depender, en gran medida, de las
fluctuaciones de pH que, en el hombre
sano, oscila entre 1,2 y 3,5. En ayunas se
sitúa entre 1,2 y 1,7, en tanto que después
de las comidas las cifras suben a 3 y 3,5;
con la edad aumenta y en caso de ulcus
gástrico el pH es muy bajo (8).
— Patológicos. Lesiones de la mucosa
(ulceraciones y otras alteraciones) aumen-tan
la velocidad de absorción, y fenóme-nos
de hipoclorhidria en ancianos dismi-nuyen
la absorción de ácidos débiles. Por
ello, el establecimiento de la posología en
ancianos obliga a actuar con prudencia,
pues al hecho anteriormente apuntado hay
que sumar que estos pacientes presentan el
fenómeno de absorción disminuido.
— Fisiológicos. Las condiciones fisioló-gicas
de la vía, como son pH gástrico o
diferentes secreciones, son factores deter-minantes
de la absorción por cuanto pue-den
provocar alteraciones de los fármacos.
No obstante, se dispone de diferentes
recursos para subsanar el problema:
— Químicos. Utilización de derivados
no atacables por el medio ácido, por ejem-plo
ésteres de eritromicina o cloranfenicol
en lugar de sus formas básicas.
— Incorporación a la forma farmacéu-tica
de un tampón o neutralizantes. Así, el
carbonato cálcico, hidróxido alumínico o
dihidroxiaminoacetato alumínico evitan la
destrucción de la penicilina G oral.
— Recubrimiento gastrorresistente.
Como se verá en el capítulo de formas far-macéuticas
sólidas de administración oral
(comprimidos, cápsulas, etc.) hay un tipo
de cubiertas constituidas por sustancias áci-
das que por su pK a no disgregan ni disuel-ven
en el medio ácido del estómago (goma
laca, acetoftalato de celulosa, Eudragit L/S,
etc.) y otras formadas por sustancias grasas
(cubiertas céreas, por ejemplo).
Exigen para su digestión un pH alcalino
y/o las lipasas intestinales.
Influye, asimismo, el contenido gástrico
y el ritmo de vaciado gástrico. La veloci-dad
de vaciado viene dada por un proceso
de primer orden en el que el volumen gás-trico
remanente depende del volumen ini-cial,
por lo que, cuanto mayor es el volu-men
inicial, mayor es la velocidad de
vaciamiento gástrico, y más rápidamente
pasará el principio activo a las primeras
porciones del intestino delgado, lugar más
adecuado para la absorción (9). En ayunas,
fuera de los períodos de apetito en los que
podría tener lugar una secreción psíquica,
el estómago sólo contiene un poco de
líquido ligeramente ácido. De todo esto se
deduce la necesidad de administrar el
medicamento con gran volumen de
líquido (vaso de agua), en particular
cuando se trata de formas sólidas de admi-nistración
oral y en ayunas con el fin de
acelerar la disgregación, la disolución y el
tránsito del principio activo.
Además de esto hay que considerar otros
factores capaces de influir en el vacia-miento.
Así, el calor proporcionado por
líquidos calientes determina un tiempo
corto de tránsito, la posición del propio
paciente puede prolongar el tiempo de
tránsito (recostado sobre el lado
izquierdo), las emociones tienen especial
relieve sobre el ritmo de vaciamiento gás-trico
por su repercusión sobre la motilidad
gástrica. Incluso se matiza diferenciando
entre emociones de tipo agresivo que
aumentan la motilidad o depresivo, que la
reducen. La composición de la propia
dieta alimenticia (hidratos de carbono y
grasas retardan el vaciamiento, lo que no
sucede con las proteínas), estados patoló-gicos
(hiperclorhidria acelera el paso). La
propia forma farmacéutica también puede
influir en el tránsito. Así, para comprimidos
y tabletas viene a ser de 3-4 horas, frente a
15 minutos de un medicamento en forma
de microcápsulas o de pequeñas gotículas
11.dispersas; las soluciones de baja presión
osmótica o suspensiones de pequeñas par-tículas
y baja viscosidad, abandonan el
estómago con mayor rapidez que las vis-cosas
o pastosas.
Estos y otros factores que modifican el
ritmo de vaciado gástrico, quedan recogi-dos
en la tabla II (10).
Así pues, la biodisponibilidad de una
forma administrada por vía oral puede
verse modificada según sea ingerida:
— Con o sin agua (disolución más
rápida, disminución de la acidez por dilu-ción,
aceleración del tránsito si el sujeto
está en ayunas).
— Antes o durante la comida, al princi-pio
o al final de la misma: la acidez y la
secreción de los enzimas proteolíticos
aumenta al final de la comida.
El efecto, mal controlado, de dilución en
el bolo alimentarlo y los riesgos de absor-ción
sobre éste, obligan a preferir, en gene-Tabla
II
Factores que modifican el ritmo de vaciado
gástrico
— Fisiológicos:
Comida.
Distensión gástrica.
Postura.
Sueño.
Personalidad.
— Patológicos:
Trauma y dolor.
Infarto de miocardio.
Enfermedades gastrointestinales:
• Estenosis pilórica.
• Enfermedad de Crohn.
Cirugía gástrica.
Enfermedad metabólica.
— Farmacológicos:
Anticolinérgicos.
Analgésicos narcóticos.
Antihistamínicos.
Antidepresivos tricíclicos.
Hidróxido de aluminio.
Metoclopramida.
Anticolinesterasas.
Alcohol.
ral, la administración entre o antes de las
comidas, excepto si por dilución, se desea
atenuar un posible efecto irritante sobre la
mucosa gástrica.
— Tecnológicos. La preparación de for-mas
efervescentes o la incorporación en
bebidas carbónicas, facilitan la difusión
del principio activo. Así le ocurre a la Aspi-rina
bajo el influjo del carbónico produ-cido
por reacción entre el bicarbonato pre-sente
en la formulación del comprimido
efervescente y el clorhídrico estomacal,
admitiéndose que el aumento de la veloci-dad
de absorción sea en parte debido a la
hiperemia de la mucosa y en parte al más
rápido vaciamiento gástrico y paso al intes-tino
por la presión ejercida por el gas (9).
Cuarta etapa, intestino
Intestino delgado
Se compone de tres partes: una fija (duo-deno)
y dos móviles (yeyuno e íleon). El
duodeno y las primeras partes del yeyuno
tienen una función secretora dominante,
mientras que las segundas partes del
yeyuno e íleon poseen una función de
absorción más importante.
Histológicamente está formado por
cinco túnicas concéntricas, de las cuales
destacan la muscular y la mucosa, siendo
esta última la más intensa y de vital impor-tancia
en la absorción de medicamentos
(la disposición concéntrica de sus túnicas
se aprecia esquemáticamente en la fig. 2),
ya que posee gran número de pliegues y
microvellosidades en continua agitación,
lo que permite incrementar la superficie de
absorción.
Su mucosa es de carácter lipídico, de
gran longitud y superficie, con elevada
vascularización (sanguínea y linfática). el
pH de los lugares de absorción es variable
(tabla I) aumentando según algunos auto-res
de 5-6 en duodeno a casi 8 en íleon.
Todo ello indica que el intestino delgado
es la zona fisiológicamente destinada a la
absorción, siendo su misión fundamental
12.la absorción de alimentos y medicamentos
(11).
Es muy importante la disposición de las
fibras de su capa muscular, toda vez que per-mite
los movimientos peristálticos y, por
tanto, el avance del contenido. Su gran
extensión permite a los fármacos disponer de
tiempo suficiente para ser absorbidos, parti-cularmente
si su solubilidad es pequeña.
Además es característica la gran canti-dad
de enzimas (tripsina, pancreatina,
lipasa) que, a veces, van a favorecer la
absorción de los principios activos y diges-tión
de sus cubiertas y, de bilis y sales de
ácidos biliares que facilitan la absorción
por emulsificación previa de las sustancias
de carácter lipídico. Esta abundancia enzi-mática
también tiene manifestaciones
negativas en cuanto que las enzimas intes-tinales
actúan sobre algunos principios
activos de naturaleza polipeptídica (insu-lina,
vasopresina, hormonas de la hipófisis
anterior, etc.), hidrolizándolos y, por tanto,
inactivándolos cuando se administran por
esta vía. La metabolización alcanza a otro
tipo de fármacos (flurazepam, salicilamida,
estradiol, etc.). No debe olvidarse el signi-ficativo
papel de la flora intestinal en el
metabolismo de otros (sulfasalazina,
metronidazol, L-Dopa).
Entre las sustancias que serán absorbidas
en esta zona, se encuentran tanto de tipo
liposoluble como hidrosoluble. los ácidos y
bases débiles se ionizan de acuerdo con su
pk a y el pH en los distintos tramos, absor-biéndose
sólo la fracción no ionizada.
La pared intestinal parece presentar una
selectividad favorable para algunos iones
como cloruro, sodio o potasio, y contraria
para sulfato y magnesio. Precisamente el
sulfato magnésico, al permanecer en el
intestino atrae agua desde los tejidos al
lumen intestinal, por simple mecanismo
osmótico, diluyendo y aumentando el con-tenido,
favoreciendo la evacuación de las
heces. A nivel intestinal pueden presen-tarse
todos los modelos y mecanismos de
transporte:
— Difusión pasiva. Pasan sustancias de
tipo liposoluble (carotenos, vitaminas A, D,
E, K) siendo la absorción favorecida, como
anteriormente se apuntó, por la presencia
de sales biliares.
Los aniones y cationes orgánicos atravie-san
mucho más lentamente que las molé-culas
orgánicas sin carga con propiedades
liposolubles.
— Filtración a través de sus microporosi-dades,
para algunas moléculas de pequeño
13
Fig. 2.- Esquema histológico del intestino..tamaño como el agua y determinados
alcoholes.
— Difusión facilitada. Las sales biliares
o la vitamina B 12 , para ser absorbidas, pre-cisan
unirse previamente a algunas sustan-cias
endógenas (factor intrínseco).
— Transporte activo. Es el mecanismo
segundo por aquellas sustancias que se
absorben selectivamente, como los cloruros
de sodio y potasio, las bases púricas y pirimi-dínicas,
monosacáridos, aminoácidos, etc.
— La pinocitosis resulta decisiva para
macromoléculas.
Otros mecanismos minoritarios residen
en la difusión a través de alteraciones del
epitelio o la fagocitosis por macrófagos, con
posterior migración de éstos entre las célu-las
intestinales. Algunas proteínas, como las
toxinas bacterianas y huevos de parásitos,
pueden apuntarse como ejemplos.
En conjunto, es fácil modificar la absor-ción
intestinal si el mecanismo implicado
es activo y no tanto cuando el fármaco se
absorbe por difusión pasiva. Existen, sin
embargo, excepciones a esta regla. Por
ejemplo, la del agente quelante EDTA, que
aumenta enormemente el ritmo de absor-ción
de diferentes sustancias (heparina,
hipoglucemiantes, decametonio, ácido
sulfanílico, etc.), todas ellas poco liposolu-bles
y, por consiguiente, pobremente
absorbidas en condiciones normales. La
diversidad de sustancias enumeradas habla
en favor de un mecanismo de naturaleza
inespecífico, sin afectar al estado físico o
químico del compuesto (posiblemente
modificando la permeabilidad al agrandar
el tamaño de los poros o el espacio entre
las células epiteliales), pudiendo resultar
peligroso el empleo indiscriminado de
EDTA, pues permite la masiva absorción
de productos tóxicos intestinales o con
propiedades alergénicas.
Especial significado tienen las interac-ciones
medicamentosas como factores que
modifican el ritmo de absorción. Los prin-cipales
cambios producidos por las mis-mas
se recogen en la tabla III y los efectos
de los alimentos sobre la absorción de fár-macos
en la tabla IV (8).
Tabla III
Cambios producidos por las interacciones
medicamentosas que afectan la absorción
de fármacos
— Propiedades físicas y contenido gas-trointestinal.
— Permeabilidad de la mucosa y trans-porte
activo.
— Flujo sanguíneo gastrointestinal.
— Primera fase del metabolismo.
— pH de los fluidos gastrointestinales.
— Vaciado gástrico.
— Motilidad gastrointestinal.
— lnteracciones fisicoquímicas en el
tracto gastrointestinal.
Tabla IV
Factores implicados en la interacción de
los fármacos con los alimentos
— Disolución de los fármacos.
— Unión a constituyentes de la comida.
— Descomposición intraluminal de los
fármacos.
— Alteraciones del tránsito.
— Interferencia con el transporte de la
mucosa.
— Alteraciones en el volumen del flujo
líquido.
— Cambios en el metabolismo.
La absorción intestinal de algunas sus-tancias
puede estar modificada por anor-malidades
hereditarias. Se han detectado
defectos en la absorción de calcio y fósforo
como causa de raquitismo familiar, cua-dros
de hematocromatosis por absorción
excesiva de hierro de naturaleza genética,
absorción excesiva de cobre en la degene-ración
hepatocelular y anomalías en la
absorción de vitamina B 12 por deficiencia
congénita del factor intrínseco y/o trastor-nos
hereditarios.
Entre los factores condicionantes de la
absorción a este nivel, pueden citarse:
— Fisicoquímícos. Coeficiente de parti-ción
aceite/agua de un fármaco cuando
éste se administra en un vehículo oleoso o
emulsionado. La elevada viscosidad de las
soluciones influirá en la velocidad de difu-sión
de las moléculas del principio activo
hacia la mucosa intestinal.
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