— Fisiológicos. Factores idénticos a los
considerados en el estómago, pues aquí tam-bién
afecta el pH de cada tramo intestinal y
el ritmo de llegada por vaciado estomacal.
— Farmacoterapéuticos, entre los que
destacan:
• Forma de administración. En ayunas la
absorción es mucho más rápida que
cuando el medicamento se diluye en la
masa alimenticia. La administración del
medicamento incorporado en líquidos o
mejor con líquidos calientes, favorece el
coeficiente de solubilidad y provoca una
ligera hiperemia en la zona, que facilita la
difusión. La administración del medica-mento
con grandes volúmenes de líquido,
favorece la evacuación del estómago y el
paso más rápido al intestino.
• La administración del medicamento
junto con sustancias descamantes, natura-les
como bilis o artificiales como sales
magnésicas, provoca un raspado químico
de la pared intestinal que favorece o posi-bilita
la absorción, que de otro modo
hubiera resultado muy lenta o nula (ejem-plo,
vacunación antitífica por vía oral).
El empleo simultáneo de medicamentos
puede originar interacciones. En general
no convienen las asociaciones, pues se for-man
con frecuencia ésteres, sales o com-plejos
que dificultan la absorción, como es
el caso de las tetraciclinas y los cationes
divalentes y trivalentes formadores de que-latos
no absorbibles.
— Tecnológicos o galénicos. Inciden diver-sos
aspectos (12 a 17), relacionados con:
La forma cristalina del fármaco influye
en la absorción como consecuencia de
mortificarse el coeficiente de solubilidad
de forma favorable. Así ocurre con las for-mas
polimorfas (vitamina B 2 ), amorfas
(acetato de cortisona) y solvatos diversos
(acetónido de triamcinolona).
El estado físico de la forma farmacéutica
en relación con su disolución en los jugos
digestivos; tanto los principios activos
disueltos como las soluciones acuosas o
hidroalcohólicas, tendrán menos dificultad
para ser absorbidos que esos mismos prin-cipios
activos al estado de polvos fina-mente
divididos y éstos, menor que si se
encontraran como formas encapsuladas o
compactadas. Ello demuestra la importan-cia
del grado de división de las partículas,
pues la mayor división implica un incre-mento
superficial que favorece la veloci-dad
de disolución (ecuación de Noyes-Whitney);
en sólidos finamente divididos
por micronización (griseofulvina, espiro-nolactona,
sulfamidas, cloranfenicol, etc.),
se ha podido observar una mejora en la
absorción intestinal que ha.supuesto una
reducción de la dosis administrada. Asi-mismo,
se ha comprobado la influencia
positiva del menor tamaño de partícula de
la fase dispersa de suspensiones y emulsio-nes
sobre la absorción. De todo lo anterior
puede concluirse que la forma farmacéu-tica
afecta a la absorción, que aumenta
según:
Gragea .Comprimido .
.Cápsula .Polvo
.Suspensión .Emulsión 0/A
.Solución acuosa.
Los componentes de la formulación
intervienen en varios sentidos. Pueden
favorecer la absorción por formar asocia-ciones
con los principios activos, más
fácilmente absorbibles. De los múltiples
ejemplos que relata la literatura farmacéu-tica,
entresacamos la formación de: mez-clas
eutécticas (sulfatiazol/urea), comple-jos
(clorhidrato de tetraciclina/clorhidrato
de glucosamina o de tetraciclina
base/hexametafosfato sódico), mezclas físi-cas
(vitamina B 6 /D-sorbitol), asociación a
macromoléculas no absorbibles y de carga
eléctrica semejante al principio activo
(efecto Donnan) o adición de tensioacti-vos.
Estos últimos facilitan la absorción
propiciando la mojadura de los fármacos
al contacto de los jugos digestivos. Ha de
tenerse en cuenta que este efecto, en prin-cipio
beneficioso, puede resultar a veces
desfavorable por facilitar la alteración de
los principios activos.
Cuando en una formulación se incluyen
componentes hidrófobos (estearato magné-sico/
talco en forma sólidas) se retrasa la
absorción por dificultar la mojadura de la
forma farmacéutica y su disgregación/disolu-ción.
Pero esa misma razón justifica la incor-15.poración intencionada de excipientes hidró-fobos
retardadores de disgregación/disolu-ción
cuando se trata de proteger de la acción
de los jugos gástricos (protección de la
forma farmacéutica mediante cubiertas) o de
programar la absorción para obtener formas
farmacéuticas de liberación controlada, con
el objetivo de prolongar, retardar o sostener
la acción del fármaco, como se verá en otro
capítulo de esta obra.
Colon
El íleon está separado del intestino grueso
por una especie de repliegue muscular (vál-vula
ileocecal) en la luz del colon, que impide
el reflujo del colon hacia el íleon. Se distin-guen
a continuación varias regiones colónicas
(ascendente, transverso, descendente, ilíaco y
pélvico), terminando en el recto, zona que se
estudiará dentro del capítulo biofarmacéutico
dedicado a las formas de administración rectal.
El colon tiene aspecto ondulado y está
formado por cuatro capas, destacando, al
igual que en el intestino delgado, la muscu-lar
y la mucosa, esta última espesa y des-provista
de pliegues y vellosidades, y de
baja actividad secretora.
Posee ligero movimiento de vaivén que lleva
a un tránsito lento. Su vascularización es por
vía linfática y sanguínea, determinando el paso
por el hígado (por lo que los principios activos
que pudieran absorberse a este nivel no esca-pan
del efecto de primer paso hepático).
En el ciego se desarrolla una variada flora
microbiana. Algunos microorganismos son
capaces de atacar ciertas cubiertas de celu-losa
para extraer el almidón. Otros pueden
segregar sustancias que interfieren en la
actividad de los medicamentos (es el ejem-plo
de las penicilinasas que degradan la
penicilina) o el de las sustancias que favore-cen
la absorción de ciertas vitaminas, etc.
Todo lo dicho indica que el colon no es
una zona excepcional y de vital importan-cia
para la absorción de fármacos.
Resumen de los factores que influyen
en la absorción por vía oral
Por todo lo visto en epígrafes anteriores
existen toda una serie de factores que
tomados en su conjunto y esquematizados,
son los siguientes:
— Superficie de absorción: De particu-lar
importancia en el intestino delgado,
que favorece la duración del contacto con
el fármaco y por consiguiente la absorción.
— Edad del paciente: Sistemas enzimáti-cos
inmaduros (lactantes, recién nacidos),
disminución de los fenómenos de absor-ción
(ancianos) que llevan a fenómenos de
intolerancia a ciertos fármacos y a actuar
con prudencia a la hora de establecer la
posología en ambos tipos de pacientes.
— Naturaleza de la membrana absor-bente,
que conduce fundamentalmente a
la absorción por difusión pasiva, aunque
en el intestino pueden darse todos los tipos
de transporte.
— Rapidez del tránsito: En íntima rela-ción
con el tiempo de permanencia y
vaciado gástrico como se ha visto,
adquiere especial importancia por su lenti-tud,
en el intestino delgado.
— pH de la zona de absorción: Permite
la disolución y la absorción y se aprovecha
para la elaboración de formas gastrorresis-tentes
o de acción programada.
— Tensión superficial: La presencia de
sales biliares en el intestino delgado y estó-mago
por reflujo, determina un valor de ten-sión
superficial bajo. Ello facilita la humec-tación
y la disolución de las partículas de
fármaco en fase previa a la absorción.
— Viscosidad de los fluidos digestivos:
Su alto valor dificulta la humectación,
frena la disolución y retarda la difusión de
las moléculas de fármaco e incluso pro-longa
el tránsito en el tracto gastrointesti-nal.
— Componentes del medio gastrointesti-nal:
Mucina permite la formación de com-plejos
con algunos fármacos, sales biliares
que forman micelas, iones calcio, magne-sio
y hierro, formadores de quelatos, que
pueden frenar o impedir la absorción de
algunos fármacos. La producción de enzi-mas
por las glándulas o flora intestinal,
puede conducir a la degradación con inac-tivación
de ciertos fármacos o provocar su
liberación desde la forma farmacéutica,
16.por digestión de sus cubiertas.
— Alteración de las funciones secreto-ras:
Problemas de tránsito o de absorción,
son aspectos patológicos de influencia
notable en la absorción.
Cinética de liberación de formas
farmacéuticas líquidas administradas
por vía oral
La forma farmacéutica, su composición
y forma física, influye sobre la biodisponi-bilidad
de los fármacos en ella incorpora-dos,
pues modifican el tiempo de puesta a
disposición del organismo. Dentro de las
formas farmacéuticas de administración
oral, son las líquidas mejor y más rápida-mente
disponibles que las sólidas.
Puesto que este capítulo está consa-grado
al estudio de las formas líquidas, tan
sólo haremos un comentario de las mismas
y, dentro de ellas, según que el principio
activo se encuentre bajo el sistema fisico-químico
solución, suspensión o emulsión.
La formulación más favorable para la
absorción es la que dispone al principio
activo en su forma activa, en solución y, s i
el mecanismo de paso a través de la mem-brana
biológica supone transporte pasivo,
al estado no ionizado. De ello se deduce la
necesidad de elegir un vehículo acuoso
para cualquier producto poco hidrosolu-ble,
lo que ocurre con numerosos fárma-cos,
si bien es deseable que dicho vehículo
sea hidromiscible con el fin de que se
pueda mezclar con los jugos digestivos y
que pueda cubrir y contactar mejor con la
mucosa absorbente.
Muchos de los vehículos hidromiscibles
utilizados en las formas farmacéuticas
líquidas que estudiaremos (glicerina, pro-pilenglicol,
polietilenglicoles, etc.), o sus
mezclas acuosas poseen la constante die-léctrica
adecuada para solubilizar gran
número de fármacos poco hidrosolubles,
originando soluciones fácilmente diluibles
en los fluidos del aparato digestivo. Otros
vehículos permiten disolver al estado de
solución micelar algún principio activo de
naturaleza liposoluble gracias al uso de
tensioactivos utilizados a concentraciones
superiores a la micelar crítica. También se
utilizan vehículos de carácter oleoso pero
hidrodispersables que permiten vehiculi-zar
disueltos, principios de naturaleza lipo-soluble.
En todos los casos, la cinética de
liberación se realiza de acuerdo con el
esquema de la fig. 3, en la que se muestran
los factores influyentes en cada una de las
etapas que transcurren.
Cuando el fármaco se encuentra en sus-pensión
como sólido finamente dividido
también presenta condiciones inmejorables
para la absorción, una vez que la pequeña
fracción disuelta en el vehículo haya sido
absorbida. En efecto, el fármaco además de
encontrarse en la suspensión finamente
dividido está finamente dispersado y acom-pañado
de humectantes capaces de permi-tir
su miscibilidad con el medio acuoso de
los fluidos gastrointestinales. la cinética de
liberación transcurre en dos fases: solubili-dad
del principio activo en forma activa en
la fase externa y absorción del principio
activo disuelto. En la primera fase intervie-nen
las características propias del principio
activo y la posibilidad de formación de
micelas por influjo de los tensioactivos de
la formulación, viscosidad elevada, con-centración,
forma y granulometría de las
partículas, que en particular deben ser
homogéneas y no presentar fenómenos de
recristalización durante el período de alma-cenamiento,
que frenarían la velocidad de
disolución, ni fenómenos de modificación
en la forma cristalina. El esquema de la fig.
4 refleja cuanto se ha dicho.
Cuando el principio activo va como
emulsión para facilitar la absorción se pre-sentan
como sistemas de fase externa
acuosa (O/A) en los que el principio activo
constituirá la fase interna por su carácter
lipofílico o irá en solución en la fase
interna oleosa. No obstante, se han descrito
los mecanismos de liberación (18) para los
dos tipos de emulsiones (O/A y A/O). En los
sistemas 0/A la trayectoria es muy sencilla
(fig. 5-A). La cinética de liberación transcu-rre
en dos etapas: difusión del principio
activo desde la fase oleosa (interna) a la
fase externa y la difusión desde ésta a la
membrana biológica. Hay que matizar que
17.18
Fig. 3.- Liberación de principios activos a partir de soluciones orales..19
Fig. 4.- Liberación de principios activos a partir de dispersiones (suspensiones y emulsiones) orales..el principio activo se considera libre y dis- puesto para la absor-20
Fig. 5.- Transferencia
de principios activos
solubilizados en
emulsiones.
Fig. 6.- Mecanismos
de liberación de
principios activos en
suspensión, en las
fases de una emul-sión
O/A
Fig. 7.- Mecanismos
de liberación de
principios activos
en suspensión, en
las fases de una
emulsión A/O.ción después de disolverse en la fase
acuosa externa o en los jugos digestivos.
En la primera de las etapas intervienen
los factores citados en la fig. 4: coeficiente
de reparto del principio activo entre los
vehículos de las dos fases, tamaño de las
microgotas de la fase interna y viscosidad
de la fase dispersa en la que el principio
activo se encuentra en solución. En la
segunda intervienen factores como la for-mación
de complejos con las sustancias
viscosizantes estabilizadoras de la emul-sión
y, la viscosidad que éstos comunican
al medio, aspectos ambos que dificultan la
absorción; también influyen los emulgen-tes
tensioactivos que en ocasiones pueden
formar con los principios activos, comple-jos
de distinta absorbabilidad o actuar
modificando las propiedades de la mem-brana
absorbente.
Pero además del sistema emulsionado
0/A, una parte del principio activo puede
aparecer como solución micelar formada
por un exceso de tensioactivo. En este caso
la absorción será a partir de la fracción
libre o la que se encuentra atrapada en la
fase micelar; entre las dos fracciones se
establece un equilibrio hasta el agota-miento
del principio activo. Para emulsio-nes
tipo A/O el proceso de liberación com-prende
dos etapas secuenciales: difusión a
la fase externa oleosa y paso al medio bio-lógico
ambiental acuoso (fig. 5-B).
La situación es más compleja aún si el
principio activo se encuentra parcialmente
en suspensión en la fase interna o externa
de una emulsión, o en las dos a la vez (figs.
6 y 7). Teóricamente, pueden darse varias
situaciones según la solubilidad y la distri-bución
del principio activo. Si la sustancia
está dispersada en la fase oleosa de una
emulsión 0/A (fig. 6), dos vías le permiten
alcanzar el medio biológico. La sustancia
activa puede solubilizarse en la fase oleosa
y después asar al medio acuoso por difu-sión,
influyendo el coeficiente de partición
(I). Si la sustancia activa es insoluble en el
vehículo lipídico, puede alcanzar la inter-
fase por sedimentación o por difusión
browniana, según la dimensión de las par-tículas,
y se disuelve a su llegada al medio
acuoso (II). En cuanto a la liberación de la
fracción suspendida en la fase externa (III),
dependerá de la velocidad a la que ésta se
Disuelva, regida por la solubilidad del
principio activo y por los diferentes equili-brios
que regulan el conjunto:
Fase oleosa Fase acuosa
Fase micelar Fase libre
Fase acuosa .Membrana .Sangre
Un razonamiento semejante permite
suponer varios procesos para los sistemas
A/O (fig. 7).
A partir de la fase interna acuosa, el prin-cipio
activo ganará la fase oleosa por difu-sión
de la fracción disuelta (I) o por sedi-mentación
o difusión de las partículas sólidas
hacia la interfase (II). La sustancia activa de la
fase externa alcanzará el líquido corporal
acuoso por los mismos procesos (III y IV).
Los mecanismos de absorción de los
medicamentos incorporados a las emulsio-nes
0/A han sido bien estudiados y descri-tos.
Según la relación de volúmenes de las
fases, la naturaleza o la concentración del
tensioactivo y las propiedades fisicoquími-cas
del principio activo, la absorción
puede efectuarse a partir de los tres consti-tuyentes
componentes del sistema disperso
21
Fig. 8.- Mecanismos de absorción de princi-pios
activos incorporados en emulsiones.
.. ...(fig. 8). En el primer caso, el más frecuente,
la sustancia medicamentosa es absorbida
directamente a partir de la fase acuosa
externa sin intervención de micelas. En
otras situaciones, las micelas intervienen
atrapando y facilitando la absorción a nivel
de la capa mucosa. Con los derivados lipo-solubles,
las microgotículas oleosas de
aceite se comportan de la misma manera
que las micelas, asegurando la liberación
en la interfaz mucus-epitelio. En algunos
casos, las microgotículas oleosas fran-quean
la barrera intestinal con el principio
activo que encierran por pinocitosis u otro
mecanismo semejante.
Se pueden establecer normas de carác-ter
general, susceptibles de excepciones
tras estudios realizados por perfusión en
intestino grueso de rata:
— Los principios activos disueltos en la
fase oleosa son absorbidos después de su
paso a la fase acuosa;
— Para sustancias cuyo coeficiente de
partición es favorable a la fase lipídica
(mayor de 1) el factor crítico es la cantidad
presente en la fase acuosa y no la concen-tración
de la emulsión;
— Si el coeficiente de partición
lípido/agua es inferior a la unidad, la
absorción depende de la relación de volú-menes
de las fases.
Como se dijo, la absorción por vía diges-tiva
pone en circulación a los principios
activos por la vena porta, pero interviene
también la vía linfática en el caso de sustan-cias
muy lipofílicas (vitamina A y sus deriva-dos
u otros aceites naturales). Así pues, las
formas emulsionadas y los vehículos lipídi-cos
coadyuvados por los constituyentes de
la bilis, sea por flujo natural en el lumen
intestinal o por adición previa en la forma
farmacéutica, favorecen la vía linfática.
El camino es, por supuesto, complemen-tario
de la vía portahepática y su impor-tancia
relativa depende de las propiedades
del principio activo. Así, interviene la natu-raleza
del excipiente lipídico; se sabe que
el número de átomos de carbono de los
ácidos grasos favorecerá una vía u otra (los
de cadena superior a 14 átomos de car-bono
utilizarán preferentemente la vía lin-fática
y los que estén comprendidos entre
8 y 12, la vena portahepática).
A veces, el principio activo al estado
líquido o semilíquido puede ir incluido en
Cápsulas gelatinosas blandas. En este caso,
su disponibilidad va precedida por la obli-gada
ruptura de la cápsula (4 a 7 minutos)
y posterior difusión de su contenido.
2. Ventajas
Las formas líquidas han desempeñado un
relevante papel desde tiempo pasado, sobre
todo cuando las formas sólidas más moder-nas
eran aún desconocidas (comprimidos,
cápsulas). Muchas ventajas las justifican y
convierten en formas de elección (2):
— Son aceptadas por un segmento de
pacientes con dificultades de deglución
(lactantes, niños, ancianos, etc.).
— Permiten variar la posología
siguiendo la indicación médica.
— Se prestan con facilidad a edulcora-ción,
aromatización y coloración, sosla-yando
características organolépticas desa-gradables
del principio activo.
— Al disolver o, en general, dispersar el
principio activo se modifica alguno de los
siguientes efectos:
• Se atenúa el poder irritante de la
mucosa gástrica.
• Se facilita la absorción y consecuente-mente
la acción terapéutica, por no necesi-tar
disgregación y disolución previas (mejor
biodisponibilidad que las formas sólidas).
— Para algunos principios activos sólo
es posible esta forma farmacéutica: fárma-cos
higroscópicos, delicuescentes y deter-minados
líquidos no aptos para presenta-ción
en formas sólidas.
3. Inconvenientes
Al lado de las ventajas pueden señalarse
algunos inconvenientes:
22.— La administración de la misma canti-dad
de principio activo exige mayor volu-men
que en forma sólida.
— Se acentúan los problemas de inesta-bilidad
e incompatibilidad, aspectos sub-sanables
si la preparación líquida es
extemporáneo.
— El sabor desagradable de los fármacos se
aprecia más fácilmente. Problema reparable
con la inclusión de correctivos organolépticos.
4. Aplicaciones
La vehiculización de fármacos mediante
formas farmacéuticas líquidas orales,
encuentra gran aplicación dentro del arse-nal
terapéutico actual.
Un estudio de las formas de presenta-ción
de las especialidades farmacéuticas
(19), ha permitido agruparlas según el sis-tema
fisicoquímico: sistemas solución, sus-pensión
o emulsión. En cada uno se han
incluido grupos terapéuticos pertenecien-tes
a diferentes aparatos o sistemas. Como
soluciones (gotas, jarabes, elixires) se
administran medicamentos indicados para
combatir enfermedades del:
— Aparato digestivo:
Antieméticos (belladona, metopimazina).
Estimulantes de la motilidad intestinal
(ortopramidas).
Soluciones complejas de hepatoprotec-tores.
Laxantes y antidiarreicos.
Antiinfecciosos gastrointestinales aso-ciados
o no a antidiarreicos.
Soluciones para rehidratación por vía oral.
Suplementos de potasio, magnesio, hierro.
Polivitamínicos.
Estimulantes del apetito, tónicos y
reconstituyentes.
— Sistema cardiovascular:
Digitálicos, analépticos, vasodilatadores
coronarios, antagonistas del calcio, vasodi-latadores
cerebrales y periféricos.
— Antibióticos y antiparasitarios:
Penicilinas, tetraciclinas, cloranfenicol.
Amebicidas, antihelmínticos.
— Sistema nervioso central:
Antiepilépticos, antipsicóticos, ansiolíticos.
— Aparato respiratorio:
Broncodilatadores, antitusígenos, muco-líticos,
expectorantes, medicamentos con
asociaciones de los anteriores.
Pueden establecerse algunas reglas de
carácter general, aunque no exentas de
excepciones:
— Los jarabes son la forma preferente de
vehiculizar fármacos con actividad sobre
el aparato respiratorio, los dirigidos a la
población infantil y aquellos cuya dosis
terapéutica requiere la administración de
varios mililitros.
— Cuando la dosis es muy pequeña se
administran en gotas, siendo el excipiente
acuoso con escasa corrección organolép-tica
(medicamentos cardiovasculares,
antiepilépticos, ansiolíticos, antipsicóti-cos).
Esta es la forma preferente para la
administración de medicamentos a lactan-tes.
— Si la eficacia terapéutica requiere la
ingestión de un volumen considerable de
medicamento, se facilita la administración
acondicionándola en viales o ampollas
bebibles. Son ejemplos clásicos los polivita-mínicos,
estimulantes del apetito, tónicos,
reconstituyentes y suplementos de hierro.
El sistema suspensión oral encuentra un
amplio campo de aplicación en dos grupos
concretos:
a) Antiácidos (Almagato, Almasilato,
Magaldrato, sales de magnesio y aluminio,
etc.), y las asociaciones de éstos con antie-méticos,
estimulantes de la motilidad gas-trointestinal,
antiflatulentos y otros.
b) Antibióticos y quimioterápicos en
general: penicilinas, cefalosporinas, macró-lidos,
rifamicina, sulfamidas asociadas o no
con trimetoprim, desinfectantes urinarios
23.(nitrofurantoína, ácido pipemídico), etc.
Estos quimioterápicos pueden estar aso-ciados
con fármacos de diversos usos
broncodilatadores, mucolíticos, expecto-rantes,
etc.).
Puede concluirse que el número de espe-cialidades
de elaboración extemporánea
supera a las suspensiones preparadas. Son
dos las causas fundamentales: la estabilidad
química del fármaco y el predominio del
acondicionamiento en dosis unitaria como
polvo o granulado. Esta opción favorece la
administración y el cumplimiento terapéu-tico,
esencial para la ausencia de recidivas.
Para considerar los aspectos fisicoquími-cos
en relación a la formación y estabili-dad
de las formas farmacéuticas líquidas
de administración oral, ha de tenerse en
cuenta que, en cualquier caso, se trata de
sistemas dispersos. Estos se definen como
aquellos en los que una o más sustancias,
fase interna o discontinuo, se distribuye o
interpone en otra, fase externa, continua o
medio de dispersión. Ambas fases pueden
ser sólidas, líquidas o gaseosas. El sistema
presenta una cierta homogeneidad y sus
características recuerdan a las del medio
de dispersión.
Los sistemas dispersos abarcan desde los
que tienen un tamaño de partícula de fase
dispersa tan pequeño que el sistema apa-rece
homogéneo y transparente, llamados
soluciones verdaderas, hasta los sistemas
dispersos groseros o heterogéneos, entre
los que mencionamos mezclas de polvos,
soluciones coloidales, suspensiones, emul-siones
y otros. Su clasificación en función
del tamaño de partícula de la fase dispersa,
se recoge en la tabla V (20).
En su elaboración hay una serie de fac-tores
comunes a todos ellos, tales como:
— Elevado grado de división de la fase
dispersa. En general, la interposición se
24
Fundamentos fisicoquímicos
Tabla V
Sistemas dispersos: Clasificación
Denominación Tamaño de Fase dispersa Características Ejemplos
partícula (estado físico)
Solución ø < 1 nm Sólido Partículas de tamaño mo- Jarabes.
Líquido lecular o iónico. Filtran, di- Elixires.
funden y dializan. Son Colutorios, etc.
transparentes.
Disp. coloidales 1 nm < ø< 1 µm Sólido Partículas visibles al mi- Mucílagos
croscopio electrónico. No
atraviesan membranas im-permeables.
Difunden len-tamente.
Movimiento brow-niano.
Disp. groseras. ø > 1 µm Sólido Partículas visibles al mi- Suspensiones.
Líquido croscopio óptico. No fil- Emulsiones.
tran. No difunden.
El sistema emulsión es francamente
minoritario en las formas líquidas orales,
pues también lo es el número de fárma-cos
líquidos de carácter insoluble. Prácti-camente
se reduce a siliconas antiflatu-lentas
y al laxante parafina líquida, pues-to
que las vitaminas liposolubles A y K
que antes engrosaban este capítulo, se
han sustituido por sus sales sólidas o cáp-sulas
de gelatina elásticas..facilita disminuyendo el tamaño de partícula
de la fase interna, es decir, aumentando su
grado de división. De esta forma se consigue
el fin pretendido en la dispersión: dividir una
sustancia en el seno de otra.
— Temperatura, cuyo aumento favorece
la formación del sistema disperso, ya que
en estas condiciones no sólo disminuye la
viscosidad del medio de dispersión, sino
que además se incremento el coeficiente
de solubilidad y la velocidad de disolución
del producto a dispersar.
En definitiva, al aumentar la temperatura
se da mejor cualquier proceso de difusión
y transferencia. No obstante, en este caso
también hay excepciones.
— Adición de coadyuvantes, que facili-tan
la interposición o incrementan la esta-bilidad:
Se favorece la disolución del yodo o de
cafeína, añadiendo yoduro potásico o sali-cilato
sódico, respectivamente.
También se añaden sustancias viscosi-zantes
para mejorar la estabilidad de sus-pensiones
y emulsiones y, en estas últimas,
se incorporan agentes tensioactivos que
disminuyen la tensión interfacial y, facili-tan
su formación.
— Agitación vigorosa: para interponer
una sustancia en otra, es necesaria una
fuerza mecánica que las agite mutuamente,
aumentando la superficie de contacto, para
que una de ellas quede rota y múltiplemente
dividida en el seno de la otra.
Por tanto, sin una fuerza mecánica inicial
que actúe interponiendo las dos fases entre
sí, no puede formarse prácticamente nin-gún
sistema disperso. El que sea más o
menos estable, dependerá de otros factores.
Se necesita pues, un sistema de agita-ción,
ya que el incremento de superficie
que se consiga o la superficie de contacto
entre las fases está directamente relacio-nada
con la energía aplicada (ec. 1):
.G = .A x ã (ec. 1)
Donde:
.G se puede considerar como la energía
libre asociada a la superficie de la interfase
o como el trabajo necesario para modificar
1 cm 2 la superficie de la interfase.
.A es la superficie de contacto entre las
fases y ã , la tensión interfacial.
Según esta ecuación, cuanta más ener-gía
apliquemos, mayor será el incremento
del grado de dispersión y de la superficie
de contacto entre las fases. Sin embargo,
otro parámetro que podemos modificar
para conseguir este mismo incremento
superficial es la tensión interfacial, pues
necesitaremos aplicar menos energía al
sistema si conseguimos reducirla, alcan-zando
el mismo grado de dispersión.
A continuación se consideran los facto-res
condicionantes de cada sistema dis-perso
en particular teniendo en cuenta
que, para las formulaciones destinadas a la
vía oral, los más utilizados son las solucio-nes
(sistemas homogéneos), suspensiones y
emulsiones (sistemas heterogéneos). Se
omiten las soluciones coloidales, pues se
emplean casi exclusivamente como auxi-liares
tecnológicos para aumentar la visco-sidad
de los anteriores.
1. Soluciones
Sus fases (soluto y disolvente) constitu-yen
un todo homogéneo apreciándose una
única fase (monofásicos). En su formula-ción,
intervienen los factores siguientes:
A) Factores extrínsecos:
— Agitación.
— Temperatura.
— Aditivos y coadyuvantes.
B) Factores intrínsecos:
1. Dependientes del soluto:
— Grado de división.
— Constitución química.
— Grado de ionización.
— Polimorfismo.
2. Dependientes del disolvente:
— Constitución química.
25.— Constante dieléctrica
— pH del disolvente.
Entre los extrínsecos:
— Agitación vigorosa. De esta forma las
capas de disolvente que envuelven las par-tículas
del sólido se van saturando de
soluto y éste, a su vez, se transfiere al seno
de la masa de disolvente; simultáneamente
se renuevan las capas de disolvente que
rodean a las partículas.
— Temperatura. Con ella se consigue dis-minuir
la viscosidad del disolvente y, ade-más,
que la superficie del soluto sufra una
desorganización molecular que permite el
paso de moléculas al seno de la disolución.
La mayoría de los sólidos se disuelven
mediante un proceso endotérmico: requie-ren
calor para conseguirlo (calor de disolu-ción
expresado en cal/mol), apreciándose
un aumento de solubilidad con la tempera-tura.
Otros, los menos, se disuelven peor en
esas condiciones, puesto que el proceso se
realiza exotérmicamente con liberación de
calor. Puede referirse aún, un caso interme-dio,
como el del sulfato sódico decahidra-tado:
su disolución es endotérmica (la diso-lución
va aumentando progresivamente)
hasta unos 32,4 ºC, temperatura a la que
pierde agua de cristalización y a partir de
ella la sal anhidra posee una disolución exo-térmica,
disminuyendo su solubilidad a
medida que aumenta la temperatura.
— Aditivos y coadyuvantes, útiles para
incrementar la solubilidad, como veremos
a continuación.
Los factores intrínsecos serán tratados en
el siguiente epígrafe (incremento de la solu-bilidad
y de la velocidad de disolución).
INCREMENTO DE LA SOLUBILIDAD Y DE
LA VELOCIDAD DE DISOLUCION
El vehículo o disolvente más empleado en
la práctica farmacéutica y en particular en
formulaciones de administración oral es el
agua purificada (destilada o desionizada), en
base a su pequeño tamaño molecular, alta
polaridad y constante dieléctrica, y capaci-dad
de formar puentes de hidrógeno. Estas
propiedades junto a la perfecta tolerancia
por el organismo, hacen que el agua sea el
disolvente de elección para casi todas las
sustancias activas.
Sin embargo, también deben analizarse
las consecuencias negativas que estas mis-mas
propiedades tienen sobre algunas
moléculas, provocando su degradación
hidrolítica con inactivación terapéutica.
Algunas sustancias terapéuticamente
activas no son solubles a las concentracio-nes
requeridas, por lo que el formulador se
ve obligado a utilizar recursos técnicos
para aumentar la solubilidad y/o la veloci-dad
de disolución. En este sentido, se llega
a obtener soluciones que podemos deno-minar
impropiamente «inducidas» u
«obtenidas por inducción», pues hay que
provocar o forzar la solubilidad. Esto se
puede lograr por distintos caminos que
resumimos en la tabla VI (21).
A. Modificaciones del soluto
A.1. En su estructura química
La constitución química es determinante
de la polaridad o apolaridad de la molécu-Tabla
VI
Técnicas para modificar la solubilidad y/o la
velocidad de disolución
MODIFICACIONES DEL SOLUTO
— En su estructura química:
Procedimientos fisicoquímicos:
Control de pH.
Procedimientos químicos:
Modificaciones estructurales.
— En su estructura física:
Uso de polimorfos.
Modificación de tamaño de partícula.
Uso de dispersiones sólidas.
Formación de complejos.
MODIFICACIONES DEL DISOLVENTE
Control del pH.
Uso de codisolventes.
Uso de sustancias hidrotropizantes.
Solubilización micelar.
26.la, por lo que controlando el pH ésta se
polariza y podemos lograr su hidrosolubi-lidad,
salificando la porción polarizada.
Asimismo, mediante la introducción de
radicales químicos en la molécula original
y/o su transformación en sales, podrá morti-ficarse
su solubilidad en agua. Constituye
un problema que el químico-farmacéutico
dará resuelto mediante la síntesis de una
nueva estructura que a su mayor solubilidad
añada suficiente estabilidad y, si es posible,
mejore las cualidades terapéuticas de la ori-ginal.
Citemos como ejemplos los derivados
solubles de menadiona: menadiona bisul-fito
sódico o menadiona difosfato potásico.
A.2. En su estructura física
— Polimorfismo. Como consecuencia de
la distinta forma de conducir la cristaliza-ción
de una sustancia (disolvente, tempera-tura,
concentración, tiempo, reposo, etc.)
se pueden obtener distintas formas cristali-nas
o polimorfos (22). Estos son especies
químicamente idénticas, con diferentes
propiedades fisicoquímicas (punto de
fusión, densidad, hidrosolubilidad, veloci-dad
de disolución, estabilidad, etc.): en las
distintas estructuras cristalinas hay conteni-dos
energéticos diferentes, como conse-cuencia
de las fuerzas intermoleculares que
prevalecen en cada variedad. A este res-pecto,
es sabido que las configuraciones
más desordenadas (formas amorfas y pseu-dopolimorfas)
son más solubles y de mayor
velocidad de disolución, aunque menos
estables y de menos punto de fusión, que
las configuraciones ordenadas (formas cris-talinas).
Numerosos ejemplos abundan en
la literatura (23-25) que corroboran la nece-sidad
de elegir el polimorfo más adecuado
a los requerimientos de la formulación.
— Modificación del tamaño de partí-cula.
Desde los trabajos de Noyes-Whit-ney,
se sabe que la velocidad de disolución
(dW/dt) está directamente relacionada con
la superficie de exposición (S) de las partí-culas
de soluto al disolvente (ec. 2):
dW/dt = - KS (C s - C) (ec. 2)
Siendo C s y C concentraciones del soluto en
la solución a saturación y en un momento dado.
En consecuencia, un incremento en el
valor de la superficie expuesta (mayor
grado de división del soluto y por ende,
superficie específica) mejorará la solubili-dad
y la velocidad de disolución. Este
hecho se constata tras la utilización de sus-tancias
micronizadas, como es el caso de
griseofulvina o espironolactona.
— Dispersiones sólidas, entendiendo
como tales, sistemas constituidos por uno
o varios principios activos dispersados en
estado sólido (en forma molecular, iónica
o en partículas de pequeño tamaño), en un
vehículo inerte (portador o soporte).
Cuando la dispersión sólida se pone en
contacto con agua o con los líquidos acuo-sos
del organismo, se disuelve el soporte y
deja libre al principio activo en estado de
extrema división y por tanto de fácil y
rápida disolución.
Los soportes han de cumplir ciertos requi-sitos
como ser hidrosolubles, fisiológica-mente
inertes, física y químicamente com-patibles
con el fármaco, etc. En la tabla VII se
anotan los más frecuentemente utilizados.
Ejemplos de dispersiones sólidas, pue-den
citarse las mezclas eutécticas, solucio-nes
sólidas, sistemas vítreos y las dispersio-nes
sólidas en superficie (14-17).
— Formación de complejos que exalten
la solubilidad del principio activo. De entre
los variados tipos existentes destacan unos,
desprovistos de fuerzas intermoleculares,
denominados clatratos o «compuestos en
Tabla VII
Soportes más utilizados en dispersiones
sólidas
— Ácidos orgánicos: Cítrico, succí-nico,
tartárico, etc.
— Ácidos biliares, esteroles y com-puestos
relacionados.
— Azúcares: Glucosa, sacarosa, galac-tosa,
maltosa, etc.
— Polialcoholes: manitol, sorbitol.
— Polímeros orgánicos: PEG (20000,
12000, 6000, 4000), PVP, Eudragit, etc.
— Diversos: Urea.
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