jaula». Se forman a partir de una sustancia
capaz de configurar una «jaula» (sustancia
complejante) que pueda atrapar a la molé-cula
terapéuticamente activa en el espacio
interior de su estructura. Se obtienen por
cristalización a partir de una solución que
contiene el producto a complejar (4). Entre
los compuestos formadores de clatratos ocu-pan
un lugar destacado distintas ciclodextri-nas
(polímeros cíclicos de á -D-glucopira-nosa)
y sus derivados, fundamentalmente
los metilados e hidroxialquilados (26 y 27).
B. Modificación del disolvente
— Mediante control del pH. La polariza-ción
de sustancias poco solubles en agua
permite lograr su hidrosolubilidad por simple
salificación de la porción polarizada. Así, la
morfina base o los barbitúricos ácidos, inso-lubles,
por adición de un ácido o de una base
respectivamente pueden solubilizarse for-mando
por ejemplo clorhidrato o sulfato de
morfina o bien barbituratos alcalinos, todos
ellos solubles. Esta técnica requiere un esme-rado
control del pH y a veces la adición de
sustancias reguladores del pH, que podrían
ocasionar incompatibilidades con algún
componente de la formulación. Por otra
parte, el pH de máxima solubilidad puede no
coincidir con el de máxima estabilidad, por l
o que se hace necesario un estudio de la
cinética de degradación.
— Codisolvente. Frecuentemente se
recurre al uso de varios disolventes mez-clados,
que permiten vehiculizar mayor
cantidad de fármaco (mayor dosis) en
menor volumen. A este fenómeno se le
llama cosolvencia o codisolvencia y a los
líquidos utilizados para conseguirla, codi-solventes.
Entre los más frecuentes, dentro
de los hidromiscibles, se pueden citar
alcohol, glicerina, propilenglicol, polieti-lenglicoles,
etc.
Como la solubilidad está relacionada con la
constante dieléctrica del disolvente y este pará-metro
posee propiedad aditiva, podrá obte-nerse
la mezcla de disolventes de constante
dieléctrica adecuada a cada caso particular.
Experimentalmente se ha comprobado
que algunas mezclas de solventes aceleran
la descomposición de materiales sensibles
en vez de retrasarla y, además, este fenó-meno
llamado solvólisis a menudo cursa
más rápidamente que las hidrólisis. En
consecuencia, cuando se utilizan estas
mezclas de disolventes se necesita un estu-dio
de estabilidad.
— Sustancias hidrotropizantes. Puede
mortificarse la naturaleza disolvente del
agua frente a diversas sustancias poco
solubles, disolviendo en ella, previamente,
otras sustancias de gran solubilidad deno-minadas
hidrotropizantes.
Su uso se generalizó tras los estudios de
Tanret, quien observó que la cafeína en la
naturaleza aparece disuelta gracias a la pre-sencia
de ácido clorogénico. Posteriores
investigaciones en este sentido con ácidos
arílicos sencillos, condujeron al empleo de
benzoato y salicilato sódico en la prepara-ción
de soluciones inyectables de cafeína.
Neuberg comprobó que sustancias muy
hidrosolubles, a altas concentraciones, son
capaces de hacer que el agua solubilice a
otras de por sí poco solubles.
El hidrotropizante suele ser una molé-cula
de carácter anfifílico, con grupos
hidrófilos y lipófilos, aunque prevalecen
los grupos electronegativos (fenólicos, car-boxílicos,
sulfónicos). La parte polar del
hidrotropizante se conjuga con la apolar
de la sustancia poco soluble, quedando
esta asociación, englobada por las porcio-nes
polares hidrófilas.
No todos los productos hidrotropizantes
tienen la misma facilidad para formar este
tipo de asociación. Así, se ha visto que
para disolver las bases xánticas en concen-traciones
terapéuticas se utilizan mayores
cantidades de salicilato y benzoato sódico
que de etilenodiamina o metilglucamina.
— Solubilización micelar. Se consigue
solubilizar sustancias activas poco solubles
gracias a la ayuda de agentes tensioactivos,
con los que se obtienen soluciones coloi-dales
transparentes. Los agentes tensioacti-vos
son sustancias de carácter anfifílico. Al
interponerlos en agua, la cabeza polar
queda cargada eléctricamente y si esta
molécula está junto a otra de la misma
naturaleza, existen dos tipos de fuerzas
entre ellas (fig. 9):
28.• Repulsivas entre las cabezas polares,
cargadas con igual signo.
• Atractivas de tipo de van der Waals,
entre las cadenas apolares. Estas fuerzas se
ven muy afectadas por la distancia de
separación entre las cadenas: Cuando la
distancia de separación es grande, estas
fuerzas son prácticamente inapreciables.
Sin embargo, cuando la distancia de sepa-ración
es menor, son mucho más fuertes
las fuerzas repulsivas.
En solución diluida hay gran distancia de
separación entre las moléculas, por lo que
predominarán las fuerzas repulsivas. A
medida que aumenta la concentración, las
moléculas se van aproximando y agre-gando,
pues progresivamente toman impor-tancia
las fuerzas atractivas, formándose las
micelas. A la concentración de tensioactivo
a la que comienza esta agregación se deno-mina
concentración micelar crítica (cmc).
Las micelas pueden adoptar diferentes
formas, según las condiciones experimen-tales
(esféricas, cilíndricas, laminares,
hexagonales, etc.). Los agentes tensioacti-vos
de tipo oleoacuoso, utilizados para
incrementar la hidrosolubilidad de sustan-cias
poco solubles, forman micelas cuyo
interior es lipofílico; por ello, según la
naturaleza de la sustancia a solubilizar,
ésta se localizará en el interior de la micela
(hidrófobas), en la superficie (hidrófilas) o
en empalizada (anfifílicas) (fig. 10).
2. Suspensiones
Sistemas dispersos heterogéneos forma-dos
por la interposición de una fase sólida
(fase interna) en otra líquida (fase externa),
en la cual no se disuelve. El tamaño de par-tícula
de la fase interna es superior a 1
mm. Sin embargo, su aspecto ha de ser lo
más «homogéneo» posible, es decir, que
no se observen aglomerados o grumos.
Otros requisitos son:
29
Fig. 9.- Interacciones moleculares entre ten-sioactivos
iónicos.
Fig. 10.- Solubilización micelar (a: sustancia hidrófila; b: sustancia hidrófoba; c: sustancia antifílica)..— Máxima estabilidad, es decir, que las
partículas de la fase interna tengan una
velocidad de sedimentación lenta.
— Fácil redispersabilidad al agitarlas,
siendo necesario siempre rotular el frasco,
indicando claramente la necesidad de
«agitar antes de usar», para asegurar una
buena dosificación.
— No presentar crecimiento cristalino y
— Viscosidad adecuada; lo suficiente-mente
baja para permitir su administra-ción,
pero lo bastante alta como para evi-tar
la sedimentación.
En definitiva, la formulación de suspen-siones
farmacéuticas obliga a tener en
cuenta una serie de parámetros fisicoquí-micos
que pasamos a comentar.
— Energía libre superficial. Los sistemas
suspensión son termodinámicamente ines-tables,
debido a la gran energía libre super-ficial
de las partículas constituyentes de la
fase interna. Ello se traduce en la unión
interpartículas que acaban por sedimentar
en el fondo del recipiente que las contiene.
Los agentes tensioactivos disminuyen la
tensión interfacial sólido-líquido, contribu-yendo
a estabilizar el sistema.
— Mojabilidad del sólido. En la práctica
farmacéutica, muchos fármacos formula-dos
en suspensiones son de naturaleza
hidrofóbica y sus partículas quedan flo-tando
en los vehículos acuosos o hidroal-cohólicos,
como consecuencia de su falta
de mojabilidad o humectabilidad. La ecua-ción
de Young (ec. 3) muestra la influencia
de la tensión superficial del líquido sobre
el «ángulo de contacto» sólido/líquido ().
Este es el formado por la tangente al
líquido en el punto donde se da la triple
interfaz (fig. 11).
Se habla de buena mojabilidad cuando
è es muy próximo a cero. Si se encuentre
entre 0º y 90º , se dice que presenta
humectabilidad parcial y, si es próximo a
180º , no se moja.
ã S – ã S L cos è = (ec. 3) ã L
Siendo:
ã L = Tensión superficial líquido/gas.
ã S = Tensión superficial sólido/gas.
ã SL = Tensión interfacial sólido/líquido.
En base a esta ecuación, podrán formu-larse
las suspensiones con agentes tensio-activos
(principalmente aniónicos y no
iónicos), que al disminuir dicha tensión,
favorecen la mojadura del sólido.
— Sedimentación. Las partículas sus-pendidas
en un líquido, sedimentan con
una velocidad (v) condicionada por los
parámetros que intervienen en la ecuación
definida por la ley de Stokes (ec. 4).
2 4 2 (d S – d L ) v = g (ec.4) 9 ç
30
Fig. 11.- Angulo de contacto sólido-líquido..Donde:
r = Radio de la partícula.
d S = Densidad del sólido.
d L = Densidad del líquido.
g = Aceleración de la gravedad.
ç = Viscosidad del medio de dispersión.
Interesa que la velocidad de sedimenta-ción
sea lo más pequeña posible, para
estabilizar el sistema. Esto lo podemos
conseguir de distintas formas:
• Reduciendo el tamaño de partícula del
sólido (molinos coloidales o micronizadores).
• Disminuyendo la diferencia de densi-dades
entre el sólido y el líquido con
ayuda de coadyuvantes (manitol o saca-rosa,
si el medio de dispersión es hidró-filo).
• Aumentando la viscosidad del
medio de dispersión. Incorporando visco-sizantes:
polímeros hidrófilos (28) o hidro-coloides
(tabla VIII) si el medio de disper-sión
es hidrófilo o estearato alumínico para
Tabla VIII
Modificadores de la viscosidad
POLISACARIDOS
— Gomas: arábiga, tragacanto.
— Alginatos: ácido algínico, alginato sódico.
— Almidón glicolato sódico, derivado
de almidón de patata. Evaluado su
uso en preparaciones extemporáneas
de suspensiones (Explotab, Primojel).
CELULOSAS ACUOSOLUBLES
— Metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, etc.
— Celulosa microcristalina (Avicel).
SILICATOS HIDRATADOS
— Bentonita.
— Veegum.
— Hectoritas.
COPOLIMEROS DEL ACIDO ACRILICO
— Carbopol.
SILICE COLOIDAL
— Aerosil.
— Cab-o-Sil.
las dispersiones en medio oleoso.
— Crecimiento cristalino. Durante el
almacenamiento de las suspensiones, fre-cuentemente
se produce un incremento
del tamaño de partícula del material sus-pendido
por recristalización. Este fenó-meno
puede ocasionarse por diversos
mecanismos entre los que citamos:
• La llamada «Maduración de Ostwald»:
a consecuencia de la diferente velocidad
de disolución de partículas de distinto
tamaño en la dispersión, por cambios brus-cos
de temperatura o incluso por golpes, se
puede producir una recristalización en
forma de partículas grandes o sobre la
superficie de las partículas ya existentes.
Aunque no es frecuente, puede ocurrir
cuando la suspensión está sometida
durante su almacenamiento a cambios de
temperatura cíclicos superiores a 20º C.
• Por transformaciones polimórficas, que
dan origen a otras más estables o por cam-bios
en el hábito cristalino debido al grado
de solvatación o de hidratación del fár-maco.
Se han comprobado estos cambios
durante la fabricación de suspensiones de
esteroides: cuando se someten a esteriliza-ción
por calor seco, la subsiguiente rehi-dratación
del asteroide anhidro en presen-cia
del vehículo acuoso, hará que se for-men
grandes cristales aciculares. Un efecto
similar se puede alcanzar al someter a las
suspensiones terminadas a esterilización
por calor húmedo en autoclave.
Se han comprobado estos cambios en
suspensiones de otros fármacos, propo-niéndose
la adición de agentes tensioacti-vos
como Tweens y Triton X-100 (al
0,005%) para retrasar la velocidad de cre-cimiento
de cristales de metilprednisolona
en medios acuosos. Para el sulfatiazol en
dispersión acuosa se han utilizado gelatina
y polivinilpirrolidona, a concentraciones
inferiores al 0,10%.
— Interacciones entre las partículas.
Como consecuencia de sus cargas eléctri-cas,
entre las partículas en suspensión hay
diferentes tipos de fuerzas atractivas y
repulsivas. Estas fuerzas interparticulares
31.van a ser las responsables directas de las
características de estabilidad de una sus-pensión.
Las más significativas son (29):
• Fuerzas de repulsión electrostática,
debidas a que las partículas están cargadas
por ionización de determinados grupos
funcionales o por adsorción de iones pro-cedentes
del medio de dispersión. De
acuerdo con la ley de Coulomb, se gene-rará
una fuerza repulsiva inversamente
proporcional al cuadrado de la distancia
que separa las cargas, tendiendo a estabili-zar
el sistema.
• Fuerzas atractivas a consecuencia de
interacciones entre dipolos o por efectos
cuánticos denominadas, en términos gene-rales,
fuerzas de dispersión o de London-van
der Waals. Tienden a hacer que las partícu-las
se vayan aglomerando, aumentando su
tamaño por lo que inestabilizan el sistema.
Sólo adquieren importancia cuando la dis-tancia
de separación entre las partículas es
muy pequeña, ya que está relacionada inver-samente
con su quinta o séptima potencia.
Interesa, por tanto, conocer qué tipo de
fuerza predomina en cada sistema, para
darnos idea de su estabilidad. Muchas de
las propiedades de las suspensiones reflejan
una fuerza neta de interacción entre las par-
tículas del sistema. Considerando sólo inte-racciones
entre parejas de partículas a tra-vés
de fuerzas de atracción de van der
Waals y de repulsión electrostática, Verwey
y Overbeek e independientemente, Derja-guin
y Landau elaboraron una teoría cono-cida
como DLVO (30) -iniciales de los auto-res-
que explica satisfactoriamente la estabi-lidad
y, en particular, el efecto extremada-mente
importante de la valencia de los con-traiones
sobre la estabilidad. Si predominan
las fuerzas atractivas, el sistema estará flo-culado
y si hay predominio de fuerzas
repulsivas, el sistema será defloculado.
La suma de las fuerzas de atracción de
van der Waals y de repulsión electrostá-tica,
es un sistema suspensión, da lugar en
general, a curvas de interacción con un
máximo y dos mínimos, cuando se repre-senta
la energía total en función de la dis-tancia
interparticular (fig. 12).
En el punto A se igualan las fuerzas
atractivas y repulsivas y la suspensión se
encontrará defloculada. Este punto es el de
máxima estabilidad, pero es utópico en la
práctica farmacéutica por la alta concen-tración
de las suspensiones.
En B, aparece el llamado mínimo secun-dario,
donde las fuerzas atractivas sobrepa-32
Fig. 12.- Energía total de interacción entre partículas..san a las repulsivas y el sistema está flocu-lado:
las partículas se acercan pero no
contactan entre sí, dejando medio de dis-persión
entre ellas. En consecuencia se for-man
flóculos esponjosos y fácilmente
redispersables.
En C, predominan las fuerzas repulsivas;
el punto corresponde al máximo de la curva
y teóricamente coincide con la máxima esta-bilidad.
Sin embargo, este punto no es el
óptimo ya que la energía libre superficial de
las partículas es tan alta, que tenderán a
aglomerarse para disminuir su superficie
específica. De esta forma, por su propio
peso irán sedimentando y, al cabo de un
tiempo, la distancia de separación será tan
pequeña que originará en la curva el punto
D, o mínimo primario, en el que predomi-nan
las fuerzas atractivas: se van agrupando
las partículas en el fondo del recipiente, for-mando
un sedimento compacto y de difícil
redispersión («caking»).
Gouy y Chapman desarrollaron la teoría
de la «doble capa difusa», para describir la
transición entre la zona cercana a la super-ficie
cargada y la dispersión, eléctrica-mente
neutra. Posteriormente, Stern hizo
una importante modificación a esta teoría,
señalando que los iones de la doble capa
no son cargas puntuales, sino iones reales
con dimensiones definidas.
Las partículas cargadas en un medio de
dispersión líquido se van rodeando de car-gas
de signo contrario, llamadas contraio-nes,
formando alrededor de la partícula
una capa delgada fuertemente adherida
por fuerzas de Coulomb, llamada capa fija
o estacionaria (de Stern) (fig. 1 3). En zonas
más alejadas de la partícula aparecen car-gas
positivas y negativas distribuidas hete-rogéneamente,
donde predominan las car-gas
negativas y forman la capa difusa o
móvil (de Gouy Chapman). Ya en el medio
de dispersión, aparecen cargas positivas y
negativas neutralizadas unas con otras.
33
Fig. 13.- Doble capa eléctrica y potencial z ( æ ). (A: capa fija; B: capa difusa)..La presencia de la carga en la interfase
tiene profundos efectos en la naturaleza de
la región interfacial.
Cabe señalar que en ambas teorías, los
contraiones más cercanos a la superficie
de la partícula, sometidos al intenso
campo de ésta, se desplazarán respecto a
ella, de tal manera que sólo parte de la
doble capa difusa se verá implicada en los
procesos electrocinéticos.
Dentro de esta doble capa, el potencial
eléctrico de la partícula disminuye gradual-mente
desde la pared hasta el infinito: en la
capa de Stern la caída del potencial es brusca
desde Ø 0 hasta Ø æ , mientras que en la capa
difusa, el potencial pasa de Ø æ a cero.
Al potencial en el plano de separación
entre la carga móvil e inmóvil, se deno-mina
potencial electrocinético o potencial
zeta (), que corresponde a la diferencia de
potenciala lo largo de la «capa difusa».
En la «capa fija» hay una caída brusca de
potencial electrocinético. En la «capa
difusa» la caída es más suave y en el medio
de dispersión, la caída va haciéndose cada
vez más paralela al eje de abscisas (fig. 13).
Las partículas muy cargadas eléctrica-mente
se rodearán de gran número de con-traiones,
la capa difusa se presentará con
una diferencia de potencial mayor ( mayor)
y predominarán más las fuerzas repulsivas
que en el caso de partículas poco cargadas.
Relacionado con lo que acabamos de
comentar se puede determinar el grado de
floculación estableciendo la relación entre
el volumen de sedimento que se obtiene
por reposo de una suspensión cuya fase
sólida está agregada formando flóculos y el
volumen de sedimento de esa misma sus-pensión,
obtenido por reposo, cuando las
partículas de la fase sólida están deflocula-das
por completo.
FLOCULACION CONTROLADA
Tecnológicamente es inevitable la sedi-mentación
de las partículas de una suspen-sión,
por lo que es preferible que lo haga
en forma de livianos flóculos en lugar de
formar un sedimento compacto de difícil
redispersión. Por consiguiente se deberá
favorecer la floculación mediante la adi-ción
de agentes floculantes.
Un agente floculante actúa disminu-yendo
la carga de las partículas, con lo que
reduce el potencial æ y las fuerzas repulsi-vas
entre las mismas. Se emplean como tal:
— Electrolitos (sales sódicas del ácido
cítrico, acético y otros).
— Agentes tensioactivos iónicos (que
neutralizan las cargas de las partículas en
suspensión).
— Sustancias poliméricas naturales o
sintéticas que, junto con los agentes ten-sioactivos
no iónicos, se adsorben sobre la
superficie de la partícula, rodeándola de
una capa de solvatación e impidiendo así
la formación de un sedimento compacto.
Representando el valor del potencial
electrocinético () y el grado de flocula-ción
de una hipotética suspensión en fun-ción
de la concentración de agente flocu-lante
añadido (ejemplo para un electrolito)
(fig. 14), puede explicarse la forma prác-tica
de realizar la floculación controlada
(31). El sector de la izquierda se refiere a
una suspensión de partículas defloculadas
de carga eléctrica negativa con un poten-cial
zeta elevado (alrededor de –100 mV);
si a esta suspensión se agrega cantidades
pequeñas y sucesivas de un electrolito, los
iones de signo positivo, al ser atraídos, irán
aumentando de forma progresiva alrede-dor
de la partícula y, por tanto, el potencial
zeta de ésta irá disminuyendo como repre-senta
la rama descendente de la curva dis-continuo.
Simultáneamente el grado de
floculación va aumentando, ya que al
incrementarse la concentración de electro-litos
aumenta la densidad iónica positiva
alrededor de la partícula y, por tanto, dis-minuye
el potencial zeta. Cuando éste
llega a cero, la adición de más electrolito
causa una inversión del signo de la carga y
el potencial zeta, ahora positivo, irá
aumentando su valor de manera progresiva
(hasta +100 mV) y, como consecuencia, al
aumentar las fuerzas repulsivas interpartí-culas
disminuirá el grado de floculación.
34.De esta manera, controlando la flocula-ción
al agregar la cantidad adecuada de
electrolito, se obtiene el estado floculado
ideal, que permitirá una fácil resuspensión.
3. Emulsiones
Generalmente son sistemas bifásicos, for-mados
por la interposición de dos líquidos
inmisibles e insolubles entre sí, con tamaño
de gotícula de la fase interna superior a 1
µmm, llegando incluso a varios centenares
de micras (similar a las suspensiones).
Se formulan con una fase acuosa (A) y
otra oleosa (O), que pueden originar siste-mas
emulsión de fase externa acuosa (O/A)
o, por el contrario, de fase externa oleosa
(A/O). En textos anglosajones O/W y W/O,
respectivamente.
Las emulsiones, aunque más estables
que las suspensiones se consideran igual-
mente sistemas termodinámicamente ines-tables,
influyendo en su ruptura factores
como tiempo, luz, temperatura, electroli-tos
y otros. En general, en la estabilidad
intervienen las mismas fuerzas y factores
considerados para las suspensiones (32).
— Energía libre superficial y grado de
dispersión. Para obligar a que se interpon-gan
dos líquidos inmiscibles, venciendo la
tensión interfacial, hay que aplicar un tra-bajo
que implica una energía. Con ello se
dispersa un líquido en el seno del otro
dando unos glóbulos pequeños que consti-tuyen
la fase interna. En consecuencia, se
ha aumentado la energía libre del sistema
por un incremento superficial.
En principio, se forman los dos sistemas
(A/O y 0/A), pero predominará uno u otro
según la velocidad de coalescencia (veloci-dad
de unión) de cada uno: Permanecerá el
sistema de menor velocidad de coalescencia.
35
Fig. 14.- Floculación
controlada en relación con
el grado de floculacióh.
(Potencial æ — — —; grado
de floculación———).
Si, V coalescencia A/O > V coalescencia O/A .Sistema O/A
Si, V coalescencia O/A > V coalescencia A/O .Sistema A/O.Como ocurría en las suspensiones, tras un
tiempo de reposo suficientemente prolon-gado,
volverán a separarse los dos líquidos,
pues el sistema tiende a estabilizarse a costa
de agrupar las gotitas de la fase interna, dis-minuyendo
así la superficie interfacial. Para
evitarlo, es decir, para mantener la superfi-cie
constantemente alta, pueden incluirse
en la formulación, sustancias que disminu-yen
la tensión interfacial (tensioactivos).
Estos, en virtud de su propiedad de adsor-ción
positiva, tienden a adsorberse en la
interfase líquido-líquido, reduciendo la ten-sión
interfacial. Puesto que colaboran en la
formación del sistema, también se les deno-mina
emulgentes primarios o formadores.
Los emulgentes constituyen una sub-clase
de tensioactivos que, como se indica
en la fig. 1 5, pueden utilizarse con distin-tos
fines, según su HLB. Estas siglas corres-ponden
a «Hydrophile-Lypophile
Balance», denominación anglosajona del
parámetro numérico adimensional pro-puesto
por Griffin para los tensioactivos
que permite clasificarlos según el predomi-nio
relativo de los grupos hidrófilos frente
a los lipófilos de su molécula (un valor
muy alto de HLB corresponde a una ele-vada
hidrofilia, mientras que valores bajos
de HLB se asocian a una alta lipofilia).
Como se observa en la figura anterior, el
valor de HLB de un emulgente determina
el tipo de emulsión que se formará: si el
HLB es bajo, tenderá hacia la formación de
un sistema A/O, mientras que si el HLB es
alto, tendrá tendencia hacia la emulsión
O/A. En la tabla IX se recogen algunos de
los emulgentes más empleados, con su
correspondiente HLB.
Para el cálculo del HLB se han propuesto
distintos métodos de los cuales el más uti-lizado
considera que cada grupo funcional
(función o radical químico) de la molécula
de tensioactivo, tiene un HLB según el
Tabla IX
Tensioactivos y sus valores de HLB
Tensioactivos HLB
Trioleato de sorbitan (Span 85) .............. 1,8
Triestearato de sorbitan (Span 65) .......... 2,1
Monoestearato de propilenglicol ........... 3,4
Sesquioleato de sorbitan (Arlacel C)
AP sólido) .............................................. 3,7
Estearato de glicerilo.............................. 3,8
Monooleato de sorbitan (Span 80) ......... 4,3
Monolaurato de propilenglicol .............. 4,5
Monoestearato de sorbitan (Span 60)..... 4,7
Cetil éter de polioxietileno..................... 5,2
Monoestearato de glicerilo .................... 5,5
Monopalmitato de sorbitan (Span 40) .... 6,7
Mezclas de aminas de alto peso
molecular (Atcor HC) (*) ........................ 7,5
Monolaurato de sorbitan (Span 20)........ 8,6
Trioleato de polioxietilen sorbitan
(Tween 85)............................................. 11,0
Monoestearato de polioxietileno
400 (Cremophor A P sólido) .................. 11,6
Oleato de trietanolamina (**)................. 12,0
Oleil éter de polioxietileno (Brij 96) ...... 12,4
Mezcla de polioxietilenaminas (*).......... 12,5
Monolaurato de polioxietilen sorbitan
(Tween 21)............................................. 13,3
Ricinoleato de polioxietileno
(Cremo-phor EL)..................................... 13,3
Monoestearato de polioxietilen
sorbitan (Tween 60) .............................. 14,9
Monopalmitato de polioxietilen
sorbitan (Tween 40) ............................... 15,6
Monolaurato de polioxietilen
sorbitan (Tween 20) ............................... 16,7
Lauril éter de polioxietileno (Brij 35) ..... 16,9
Monoestearato de polioxietileno
(Myrj 52)................................................ 16,9
Oleato sódico (**).................................. 18,0
Oleato potásico (**) ............................... 20,0
Laurilsulfato sódico (**) ........................ 40,0
(*) Emulgentes canónicos. (**) Emulgentes anióni-cos.
Sin asterisco: Emulgentes no iónicos.
36
Fig. 15.- Escala de HLB y aplicaciones
de los tensioactivos..cual, podemos conocer el HLB de la molé-cula
de acuerdo con la fórmula:
HLB = (nGH - nGL) + 7
Siendo nGH y nGL el HLB de los n gru-pos
funcionales hidrófilos y lipófilos res-pectivamente.
En la tabla X se indican los HLB de dis-tintos
grupos funcionales hidrófilos y lipó-filos.
Tabla X
HLB de distintos grupos funcionales
Grupos hidrofílicos HLB funcional
— S0 4 Na 38,7
— COOK 21,1
— COONA 19,1
— S0 3 Na 11,0 (aprox.)
— Hidróxilo (libre) 1,9
— Ester 2,4
Grupos lípofílicos HLB funcional
— CH--
— CH 2 - 0,475
— CH 3 --
— CH=CH--
— (CH 2 -CH 2 -0)- 0,330
— Velocidad de sedimentación. Ya que en
las emulsiones las gotitas de fase interna tie-nen
forma esférica, la ley de Stokes es per-fectamente
válida. Todos los parámetros de
la citada ley son igualmente modificables en
este caso (tamaño de gotícula de la fase
interna, diferencia de densidades entre los
líquidos inmiscibles y sobre todo la viscosi-dad
del medio dispersante). Las sustancias
que se utilizan para incrementar la viscosi-dad,
estabilizadores o viscosizantes (ya nom-brados
en suspensiones, tabla VIII) toman
aquí además, la denominación de emulgen-tes
secundarios o pseudoemulgentes.
— Interacciones entre las gotículas. A este
respecto cabe indicar aquí todo lo señalado
para suspensiones, puesto que las gotitas de
fase interna se rodean igualmente de una
doble capa eléctrica y están afectadas por
similares fuerzas repulsivas y atractivas.
La representación gráfica de la energía
total de interacción en función de la dis-tancia
que separa las gotitas (fig. 12),
muestra asimismo la existencia de un
máximo y dos mínimos. En el «mínimo pri-mario»
(D) se produce la coalescencia y
rotura irreversible de la emulsión y en el
«mínimo secundario» (B) las gotitas de fase
interna se van agregando formando flócu-los
que pueden volver a redispersarse.
INESTABILIDAD DE EMULSIONES
Las emulsiones están sujetas a inestabili-dad
reversible (cremado, sedimentación y
floculación) o irreversible (coalescencia,
rotura e inversión de fases). Analicemos,
con ayuda de la fig. 16, cada una (33-35).
— Cremado y sedimentación. Ambos se
originan por diferencias en la densidad de
cada una de las fases del sistema. La emul-sión
sufre un desplazamiento de las gotí-culas
de fase interna donde se concentra,
originando una zona más rica en fase dis-persa
y otra más pobre que la emulsión ori-ginal.
Cuando la fase dispersa es de menor
densidad que el medio dispersante, el
fenómeno se llama cremado y si es de
mayor densidad, sedimentación.
Si estos procesos tienen lugar sin nin-guna
agregación previa, o tras la forma-ción
de flóculos, la emulsión se puede
reconstruir mediante agitación.
— Floculación. En este fenómeno las
gotas de la fase dispersa forman agregados,
en función de las colisiones entre las gotas y
como resultado neto de las alteraciones y
repulsiones entre las mismas. Mientras las
gotas no pierdan su identidad y se mantenga
el grado de dispersión, el proceso podrá ser
reversible. En ello tiene un papel fundamen-tal
la continuidad de la barrera protectora,
mecánica y eléctrica, en la interfase.
Los agregados se comportan como gotas
de mayor tamaño a efectos de un posible
cremado y sedimentación y son el paso
previo a formas de inestabilidad superior
37
}.de carácter irreversible. La floculación
debe ser controlada e incluso aprove-charse
en determinados casos como factor
estabilizante, tal como se vio al tratar las
suspensiones.
— Coalescencia. Consiste en la fusión
de gotículas de fase dispersa, que forman
gotas de mayor tamaño (disminución del
grado de dispersión), que continuarán
fusionándose unas con otras hasta llegar
finalmente a una separación de fases
(rotura). La causa más frecuente es una
deficiente barrera protectora mecánica en
la interfase (cantidad de emulgente insufi-ciente),
las gotitas de fase interna se van
agregando y coalescen rápidamente, sepa-rándose
las fases.
— Inversión de fases. Consiste en la
transformación de una emulsión acuo-ole-osa
en otra oleo-acuosa, o viceversa. La
inversión es un tipo especial de inestabili-dad
irreversible por agitación, ya que las
gotitas que se originan al invertirse nueva-mente
las fases, mayores que las originales,
hacen en la mayoría de los casos que se
inutilice el preparado: la fase interna sufre
un tipo especial de coalescencia, en el
cual se produce simultáneamente una
solución de continuidad de la fase externa
inicial, la cual al quedar fase dispersa.
Las principales causas de la inversión de
fases son:
— Pérdidas de volumen de fase externa
por evaporación en emulsiones 0/A.
— Variaciones de temperatura que afec-ten
suficientemente a la solubilidad de los
tensioactivos empleados, en ambas fases.
— Adición de electrolitos. Al poner en
contacto una emulsión 0/A, formada con
un jabón alcalino, con metales alcalinoté-rreos,
se forma el correspondiente jabón
alcalinotérreo, responsable de que la
emulsión invierta su signo a A/O. Del
mismo modo, una emulsión A/O puede
transformarse en 0/A, si se formó con jabo-nes
alcalinotérreos y se le añade un exceso
de metales alcalinos.
4. Microemulsiones
En la actualidad se están introduciendo
estos sistemas por su elevado grado de dis-persión,
estabilidad termodinámica, trans-parencia,
escasa viscosidad y formación
espontánea (no necesitan gran aporte de
energía).
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Fig. 16.- Inestabilidad de emulsiones..Tabla XI
Ventajas de las microemulsiones
— Parámetros tecnológicos:
• Técnicas más sencillas y económicas.
• Incremento de solubilización en
fármacos problemáticos, consi-guiendo
concentraciones terapéuti-cas
aceptables.
• Mejor control de partículas no
disueltas.
• Mayor estabilidad.
— Parámetros biofarmacéuticos:
• Modificación de la biodisponibili-dad
de un fármaco, aumentando o
prolongando su absorción.
• Minimización de efectos secundarios.
Su transparencia es debido al elevado
grado de dispersión. El diámetro medio de
sus gotículas es de 100 a 1.000 Å, es decir,
unas 10 ó 100 veces más pequeñas que las
emulsiones.
Algunos autores las consideran como un
tipo especial de emulsión. Sin embargo,
otros prefieren «encuadrarlas» ente unos
sistemas molecularmente estructurados,
denominados coloides de asociación de
tensioactivos, junto con los sistemas mice-lares
y los cristales líquidos liotrópicos.
Bibliografía
Se incluye al final del siguiente fascí-culo,
Formas orales líquidas (11).
Se caracterizan por llevar una alta con-centración
de tensioactivos (1 5-25 %), for-mada
por la mezcla de un tensioactivo
propiamente dicho (emulgente) y un
cotensioactivo. Esta asociación hace que la
película mixta formada en la interfase sea
de gran fluidez, flexibilidad y estabilidad.
Como cotensioactivos se utilizan alcoholes
lineales, no ramificados, de cadena corta o
media (C 3 -C 10 ), tensioactivos no iónicos
de un HLB apropiado, o las alquilaminas.
Respecto al tensioactivo, se prefieren los
de HLB entre 3 y 6 para microemulsiones
A/O y entre 8 y 18 para las 0/A.
La estructura de las microemulsiones no
está todavía perfectamente determinada.
Sin embargo, su utilización permitiría
mejorar características tecnológicas y bio-farmacéuticas
en relación con otros siste-mas
líquidos (tabla XI).
Se ha comprobado que los fármacos
administrados en forma de microemulsión
son más rápida y eficazmente absorbidos
que la misma dosis administrada en cápsu-las
o comprimidos. En consecuencia, son
ideales para vehiculizar ciertos fármacos
como esteroides, hormonas, diuréticos y
antibióticos.
Las vitaminas liposolubles se solubilizan
en medio acuoso usando microemulsiones
que, además, son más estables que cuando
se disuelven moderadamente en un aceite
vegetal, ya que permanecen solubilizadas
durante largos períodos de tiempo.
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