NOMBRE Y FORMA FARMACÉUTICA DOXORUBIN, Inyección y polvo para inyección. PRESENTACIÓN Doxorubin polvo para inyección 10 y 50mg Doxorubin 0.2% Inyección 10mg/ 5mL 50mg/25mL FABRICANTE: Pharmachemie B.V. P.O. Box 552 2003 RN Haarlem Países Bajos. Registro en Holanda RVG 14735, Julio 1991 DISTRIBUIDOR EXCLUSIVO ALPHARMA S.A. Santafé de Bogotá, Colombia Av. Suba No. 106 A -28 Tel 6 249310 Registro en Colombia Registro INVIMA M-005786 Octubre 15 de 1996 (Injección) Registro INVIMA M-013150 Junio 16 de 1999 (P.I.D.).
	COMPOSICIÓN Doxorubin 0.2% (inyección) contiene 2mg/mL de clorhidrato de doxorubicina; también contiene cloruro de sodio, ácido clorhídrico y agua para inyección. Doxorubin (polvo para inyección) contiene 10 mg o 50 mg, respectivamente, de clorhidrato de doxorubicina y 50 mg o 250 mg, respectivamente, de lactosa. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Doxorubin es un agente quimioterapéutico del grupo antraciclina. Se aísla de cultivos de Streptomyces peucetius var caesius. Estudios en animales han demostrado su acción quimeoterapeutica en varios tumores sólidos y hematológicos. Su mecanismo de acción no está completamente esclarecido. Su mecanismo principal es probablemente la inhibición de la topoisomerasa II, resultando en la ruptura del DNA. La interpolación y formación de radicales libres es de menor importancia. Se ha reportado regularmente su resistencia a medicamentos debido a la aumentada expresión del gen MDR-1 codificado por una bomba de flujo multidroga. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS La administración intravenosa de Doxorubin esta seguida por una rápida liberación plasmática (t ½ aprox. 10min.) y un enlace de tejido significante. La vida terminal media es aproximadamente de 30 horas. Doxorubin es parcialmente metabolizado, principalmente a doxorubicinol y en menor grado a aglicón, y es conjugado al glucoronido y al sulfato. La principal ruta de excreción es biliar y fecal. Aproximadamente el 10% de la dosis se elimina por excreción renal. El rango de enlace de las proteínas plasmáticas de Doxorubicin es del 50 al 85%. El volúmen de distribución es de 800 a 3.500 L/m2. Doxorubin no es absorbido después de administración oral; no cruza la barrera hemato-encefálica. Deficiencias en las funciones renales pueden decrementar la liberación de Doxorubin y sus metabolitos. INDICACIONES En combinación con otros medicamentos antineoplásicos, Doxorubin es usado para tratamientos de leucemia linfocítica aguda, excepto la leucemia linfática aguda de bajo riesgo en niños, leucemia mieloide aguda, linfomas Hodgkin y no-Hodgkin, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma adulto de tejido blando, mamocarcinoma metastático, carcinoma gástrico, cáncer pulmonar de células pequeñas, neuroblastoma, tumor de Wilms y cáncer de vejiga. Doxorubin puede utilizarse intravesicularmente como agente único para el tratamiento y profilaxis de cáncer superficial de vejiga. ADMINISTRACIÓN La dosificación depende del tipo de tumor, de la función hepática y de la quimioterapia concurrente. La dosis máxima acumulativa de 550 mg/m2 no debe excederse. El horario de dosificación comúnmente recomendado como agente único es: 60 - 75 mg/m2 por inyección intravenosa, una vez cada tres semanas. Un horario alternativo de dosificación es: 20 mg/m2 vía intravenosa, durante 3 días consecutivos, una vez cada tres semanas. La dosis debe ser disminuida cuando es combinada con otras drogas citostáticas. Si un paciente recibe irradiación mediastinal, tiene enfermedades cardiacas concomitantes, o es tratado con otros agentes quimioterapéuticos de origen cardiotóxicos y no-antraciclinas, se recomienda una dosis máxima acumulativa de 450 mg/m2. La dosis de Doxorubin se debe reducir si se eleva la bilirrubina de la siguiente manera: si la bilirrubina sérica es de 12-30 mg., se administra ½ de la dosis normal; y si la bilirrubina es > 30 mg, se administra ¼ de la dosis normal. En general, en la disfunsión renal no se requiere una reducción de la dosis. Doxorubin no se debe administrar intramuscular o subcutáneamente. La administración intravenosa ocurre preferiblemente a través de otra infusión intravenosa en marcha, durante 3 a 5 minutos. En pacientes con amplio riesgo de cardiotoxicidad se debe considerar el tratamiento con 25 horas continuas de infusión, de ésta manera se reduce la cardiotoxicidad sin disminuir la eficacia terapéutica. En éstos pacientes la fracción de liberación se debe medir antes de cada curso. Dosificación en niños: Cuando Doxorubin se utiliza como agente único, se recomienda una dosis de 75-90 mg/m2. Se debe anticipar la mielotoxicidad con los puntos más bajos en 10 a 12 días después del inicio del tratamiento pero usualmente seguida de una rápida recuperación, debido a una alta reserva medular de los niños en comparación con la de los adultos. Doxorubin puede ser administrado por vía directa intravenosa o como infusión continua. La inyección directa causa concentraciones mayores de plasma, por lo tanto, es probablemente más cardiotóxica. El riesgo de cardiomiopatía aumenta con dosis acumulativas mayores a 550 mg/m2. La administración de Doxorubin se debe monitorear por electrocardiografía, ecocardiografía y curva pulsativa carótida: cuando el voltaje de las ondas QRS decrece en un 30% o en una disminución fraccional del 5%, se recomienda suspender el tratamiento. En caso de afección cardiaca preexistente, o previa radioterapia del corazón, se deben evitar dosis acumulativas mayores de 400 mg/m2. Al administrase en combinación con otras dosis quimioterapéuticas de 50-75 mg/m2, la mielosupresión puede ser más pronunciada debido a los efectos aditivos de las drogas. Carcinoma superficial de vejiga y carcinoma en el sitio La dosis recomendada es de 50 mg/50ml de solución salina normal administrada por vía catéter estéril. Inicialmente ésta dosis se da semanal y después mensualmente. La óptima duración del tratamiento no ha sido determinada aun: fluctúa entre 6 y 12 meses. Las restricciones concernientes a la dosis acumulativa máxima al igual que la administración intravenosa, no son aplicables a la dosificación intravesicular, dado a que la absorción sistémica de Doxorubin es insignificante. USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA Las evidencias clínicas sugieren un posible efecto adverso sobre el feto. En animales, Doxorubin tiene efectos embriotóxicos y teratogénicos. Doxorubin se excreta en la leche materna, por lo tanto su uso durante el embarazo y la lactancia no es recomendable. EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD PARA CONDUCIR Y MANIOBRAR MAQUINAS Debido a la frecuente presencia de náusea y vómito, se debe evitar conducir y operar maquinaria. INTERACCIONES La cardiotoxicidad de Doxorubin se incrementa con el uso previo o concurrente de otras antraciclinas como mitomicina C, dacarbazina, dactinomicina y posiblemente ciclofosfamida. Doxorubin puede causar exacerbaciones de cistitis hemorrágica causada por previas terapias con ciclofosfamidas. Los efectos de radiación pueden incrementarse y la reincidencia de éstas reacciones pueden ocurrir con terapia de Doxorubin, aun tiempo después de la terminación de la radioterapia.Los inductores de la enzima citocrómica P-450 (rifampicina y barbitúricos), pueden estimular el metabolismo de Doxorubin con una posible disminución de eficacia. Los inhibidores del citocroma P-450 (cimetidina) pueden disminuir el metabolismo de Doxorubin con un posible aumento de los efectos tóxicos. CONTRAINDICACIONES Mielosupresión (supresión medular), afecciones cardiacas preexistentes, tratamientos previos con dosis completas y acumulativas de Doxorubin u otras antraciclinas. Doxorubin no debe ser utilizado intravesicularmente para tratamientos de cáncer de vejiga en pacientes con estenósis uretral que no pueden ser cateterizados. SOBREDOSIS La sobredosis aguda de Doxorubin aumenta los efectos tóxicos de mucositis, leucopemia y trombocitopenia. Sobredosis por administración intravesicular puede causar cistitis severa. El tratamiento de la sobredosis aguda consiste en tratar al paciente severamente mielosuprimido con hospitalización, antibióticos y transfusiones después de consultar al oncólogo. La sobredosis crónica con dosis acumulativas que exceden los 550 mg/m2, incrementa el riesgo de cardiopatías y las resultantes fallas cardiacas congestivas. El tratamiento consiste en el manejo vigoroso de la falla cardiaca congestiva con diuréticos y preparaciones de digitalis. La administración de una muy alta pero única dosis, puede causar degeneración miocárdica en 24 horas. REACCIONES ADVERSAS Las toxicidades limitantes de la dosis en terapia son: mielosupresión y cardiotoxicidad. La mielosupresión incluye una leucopenia temporal, anemia y trombocitopenia, alcanzando su punto mínimo 10 a 14 días después del tratamiento. La cardiotoxicidad puede manifestarse como arritmia, inmediatamente después de la administración de la droga; cambios en el electrocardiograma (ECG), incluyendo línea recta de las ondas T y depresión S-T pueden durar hasta 2 semanas después del suministro de la droga. El riesgo de la cardiomiopatía aumenta con dosis acumulativas y mayores de 550mg/m2. Las edades por encima de 70 y por debajo de 15 deben ser consideradas como factor de riesgo. También ha sido reportado que tratamientos previos o concomitantes con mitomicina C, ciclofósfamida o dacarbacina, aumentan las cardiomiopatías inducidas por Doxorubin. Puede encontrarse cardiotoxicidad a un semanas o meses después de la suspensión de la terapia con doxorubicin. Algunas otras reacciones adversas reportadas se encuentran: alopecia generalmente reversible, molestias gastrointestinales, incluyendo vómitos, náuseas y diarrea. Mucositis (estomatitis o esofagititis) puede ocurrir 5 a 10 días después de su administración. Ocasionalmente se han reportado reacciones de hipersensibilidad tales como fiebre, urticaria y anafiláxis. Doxorubin aumenta e influye en las reacciones tisulares normales a radiaciones. También pueden ocurrir reacciones tardías cuando Doxorubin es administrado después de la irradiación. Cuando se administra la inyección demasiado rápido, puede causar irritación facial. Se han reportado casos de tromboflebitis y conjuntivitis. Se han reportado leves y temporales aumentos de enzimas hepáticas. Las irradiaciones concomitantes del hígado pueden causar severa hepatoxicidad, algunas veces progresando a cirrosis. La administración intravesicular puede causar las siguientes reacciones adversas: hematuria, irritación vesicular y uretral, estrangúria y polakisuria. Estas reacciones son usualmente de severidad moderada y de corta duración. La administración intravesicular de Doxorubin puede ocasionar algunas veces cistitis hemorrágica, que puede causar disminución de la capacidad de la vejiga. También pueden ocurrir reacciones tardías cuando Doxorubin es administrado después de la irradiación. INCOMPATIBILIDADES Doxorubicin no debe ser mezclado con 5-fluorouracil o heparina. Se debe evitar el contacto con el aluminio. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Las náuseas, el vómito y la mucositis son frecuentemente severas y deben ser tratadas apropiadamente. La Doxorubin no debe ser administrado ni intramuscular, ni subcutáneamente. La extravasación produce una necrósis tisular severa y progresiva. Si ocurre extravasación, la inyección debe ser suspendida inmediatamente y ser administrada en otra vena. Se han reportado, con éxito variable, irrigaciones con salina normal, infiltraciones locales con corticoides o soluciones de hidrocarburo de sodio (8.4%) y aplicación de dimetil sulfocide. Se debe pedir el consejo de un cirujano plástico y considerase la extirpación completa del área afectada. El exceder la dosis máxima acumulativa de 550 mg/m2, incrementa el riesgo de una cardiomiopatía severa, irreversible y resistente a terapia que conlleva a una falla cardiaca congestiva. Las edades por encima de 70 y por debajo de 15, al igual que enfermedades cardiacas concomitantes, deben considerarse factor es de riesgo. adicionalmente, pueden ocurrir cambios en el ECG, que incluyen reducción en el voltaje de las ondas QRS y la prolongación de intervalos de tiempos sistólicos; la fracción de expulsión puede estar disminuida. Pueden surgir cardiotoxicidades al utilizar dosis que estén por debajo del limite acumulativo recomendado en pacientes previamente tratados con antraciclinas o ciclofosfamidas, mitomicina C, o dacarbacina y en pacientes que han recibido radioterapia del área mediastinal. Se han reportado arritmias agudas y severas que ocurren durante, o pocas horas después de la administración de Doxorubin. La función cardiaca debe ser evaluada mediante un ECG, ecocardiografía, o determinación de la fracción de expulsión antes, durante y después de la terapia con Doxorubin. La alta incidencia de depresión medular requiere un cuidadoso monitoreo hematológico. La terapia con Doxorubin no debe iniciarse o ser continuada cuando el recuento de granulocitos polinucleares esté por debajo de 2.000/m3, excepto en el tratamiento de leucemia aguda, donde se aplican límites menores. Se debe evaluar la función hepática antes y durante la terapia. Doxorubin puede inducir hiperuricemia. El nivel sanguíneo de ácido úrico debe ser monitoreado; se debe asegurar una toma suficiente de líquidos (con un diario mínimo de 3 L/m2). Si es necesario puede ser administrado un inhibidor de xantine-oxidasa (alopurinol). Medidas efectivas contrasépticas deben ser tomadas durante y por lo menos dos meses después de la terapia. Doxorubin puede ocasionar coloración rojiza de la orina. PRECAUCIONES DE MANEJO Debe evitarse cualquier contacto con la solución. Se debe utilizar una estricta medida aséptica durante la preparación. Entre las medidas de protección deben incluirse guantes, máscara, lentes y ropa protectora. Guantes deben ser utilizados durante la administración. Procedimientos especiales de desecho deben tenerse en cuenta, debido a la naturaleza citotóxica de ésta substancia. Si la solución de Doxorubin entra en contacto con la piel, mucosa u ojos, lávese completamente con agua. Puede ser utilizado jabón para el lavado de la piel. ALMACENAMIENTO Doxorubin polvo para inyección debe ser almacenado entre 15-25ºC, protegido de la luz. La solución reconstituída es estable por 7 días si se mantiene a la temperatura ya mencionada, o de 15 días si se almacena entre 2-8ºC. La vida útil de Doxorubin inyección de 2 mg/ml es de 2 años a 2-8ºC, en Vials de vidrio, protegidos de la luz. EMPAQUE Doxorobin polvo para inyección es sumunistrado en viales colo rojo-naranja, estériles de 10 mg y 50 mg. Doxorubin inyección 0.2% 2mg/mL es suministrado en vials de 5 ml. (10 mg.), 10 ml. (20 mg.), 25 ml. (50 mg.) o 100 ml. (200 mg.).

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